肝脏瞬时重建免疫营养因子逆转衰老免疫

 

一、研究背景

 

张锋团队在《Nature》杂志上发表的《Transient hepatic reconstitution of trophic factors enhances aged immunity》一文，为免疫衰老的研究提供了新的视角。本篇解读将围绕该研究展开，深入探讨免疫衰老这一关键科学问题。

 

免疫衰老是导致老年人感染、癌症及疫苗应答能力下降的关键因素。其核心机制在于胸腺的退化——自青春期起，胸腺上皮结构逐渐被脂肪组织取代，新生初始T细胞的产生持续减少，最终导致免疫系统多样性衰减。

 

以往试图逆转胸腺衰老的策略，如激素调控、重组细胞因子注射等，往往效果有限或伴随显著副作用。这些方法的根本瓶颈在于：重组蛋白半衰期短，需频繁高剂量注射，且难以模拟生理性的时空分布，易引发全身性炎症反应或自身免疫。因此，领域内亟需一种能够精准、可控、瞬时地重建免疫发育关键信号的新型策略。

 

图源nuture

 

二、研究策略：以mRNA-LNP在肝脏创建"异位免疫微环境"

 

基于上述背景，张锋团队提出了全新的干预思路：与其费力修复已衰竭的胸腺，不如在体内其他器官异位重演T细胞发育所需的青春信号。他们选择了肝脏这一理想"蛋白工厂"，因其具有强大的合成能力、丰富的血供和独特的免疫耐受环境。

 

研究团队设计了一种精妙的递送系统：将编码三种随年龄增长而显著衰退的关键免疫营养因子——DLL1（Notch通路配体）、FLT3L和IL-7（合称DFI）的mRNA，封装于脂质纳米颗粒（LNP）中，通过静脉注射靶向肝脏。该策略的核心优势在于其瞬时性与可控性：mRNA在肝细胞内表达约48小时后即自然降解，避免了传统方法或病毒载体可能导致的长期过度刺激或基因整合风险，实现了对治疗时长和强度的精确控制。

 

图源Transient hepatic reconstitution of trophic factors enhances aged immunity

 

三、核心发现与机制深度解析

 

基于上述策略，研究团队在老年小鼠模型中观察到了多层次的免疫重建效果，其机制关键在于三种因子的协同作用：

 

1. 协同重建胸腺功能

 

Notch信号通路的核心作用：DLL1作为Notch配体，与Notch受体结合后触发γ-分泌酶介导的两次切割，释放Notch胞内结构域（NICD）进入细胞核，与RBP-Jκ、MAML等转录因子形成复合物，激活下游靶基因表达。这一过程在T细胞发育中发挥决定性作用：在胸腺中，Notch信号促进T细胞谱系定向，抑制B细胞分化；在外周，Notch信号直接上调颗粒酶B和穿孔素的mRNA表达，增强效应T细胞功能并维持记忆T细胞分化。

 

FLT3L-IL-7协同扩增机制：FLT3L通过激活Ras/ERK和PI3K/AKT信号通路，促进造血祖细胞增殖；IL-7则通过STAT5磷酸化，为T细胞提供存活信号。两者协同作用显著扩增了共同淋巴祖细胞（CLP），并促进其向胸腺归巢。值得注意的是，FLT3L扩增的树突状细胞高表达DLL1，进一步放大Notch信号，形成正反馈环路。

 

三因子协同的分子基础：研究显示，单独使用任一因子均无法重现DFI的完整效应。DLL1通过Notch信号促进T细胞谱系定向；FLT3L扩增DC细胞并增强其抗原呈递功能；IL-7提供T细胞存活信号并促进记忆T细胞形成。三者的协同作用实现了从造血祖细胞扩增、胸腺归巢到T细胞成熟的全链条重建。

 

图源Transient hepatic reconstitution of trophic factors enhances aged immunity

 

2. 免疫细胞库的全面重塑

 

T细胞谱系重建：DFI治疗后，老年小鼠外周血和脾脏中naive CD4+和CD8+ T细胞数量增加2倍，naive/memory比值从0.5升至1.2。TCR测序显示TCR多样性恢复至成年小鼠水平，TREC（胸腺输出标志物）水平升高35%，证实胸腺输出功能显著改善。

 

抗原呈递细胞功能增强：脾脏cDC1树突状细胞数量增加80%，CD40、CD83、CD86等共刺激分子表达上调，抗原呈递能力显著增强。同时，成熟B细胞数量增加40%，年龄相关B细胞减少30%，抗体产生能力提升。

 

造血层面调控：值得注意的是，DFI并未改变造血干细胞数量或髓系偏向，而是选择性扩增了年龄相关耗竭的共同淋巴祖细胞群体，尤其促进循环CCR9+ CLP的增加及其向胸腺的募集。这种选择性扩增机制避免了非特异性造血激活可能带来的副作用。

 

3. 功能验证：疫苗应答与抗肿瘤免疫的显著提升

 

疫苗应答增强：在卵清蛋白疫苗模型中，DFI预处理使老年小鼠的OVA特异性CD8+ T细胞数量增加2倍，IL-2和IFNγ分泌水平升高1.8倍。纵向研究显示，72周龄小鼠经DFI治疗后，疫苗应答水平相当于48周龄小鼠，免疫年龄"年轻化"约24周。

 

抗肿瘤免疫协同：在B16黑色素瘤和MC38结肠癌模型中，DFI预处理不仅单独抑制肿瘤生长，更与抗PD-L1免疫检查点阻断产生协同效应。联合治疗使40%的老年小鼠实现肿瘤完全排斥，生存时间延长60-80%。机制分析显示，DFI增加了肿瘤内CD8+ T细胞浸润，降低CD4/CD8比值，增强T细胞克隆多样性，减少PD-1、Lag3等耗竭标志物表达。

 

四、安全性评估与平台技术价值

 

瞬时表达的安全性优势：mRNA-LNP递送系统实现了DFI因子的短暂、可控表达——DLL1在肝细胞表面持续约48小时，FLT3L和IL-7血清水平稳定且峰值比重组蛋白低。停药28天后，胸腺输出和免疫细胞亚群逐渐恢复至基线，避免长期干预的潜在风险。

 

自身免疫风险评估：在NOD小鼠（易患1型糖尿病）和EAE模型（自身免疫性脑炎）中，DFI治疗未诱导自身反应性T细胞扩增，也未加重疾病进程。与重组细胞因子相比，mRNA递送未引发GM-CSF、IL-1β等炎症因子显著升高，证实其安全性优势。

 

图源Transient hepatic reconstitution of trophic factors enhances aged immunity

 

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明迅生物可根据客户需求提供各类小鼠模型，比如laminA早衰小鼠，欢迎各位老师前来咨询。

 

QuickMice™LaminA 早衰小鼠
 

品系名称：C57BL/6J-Lmnatm1/MCL

 

品系描述

 

Lamin A是细胞核纤层的主要结构蛋白之一，由LMNA基因编码。它对于维持细胞核的机械稳定性、染色质组织、基因表达调控和信号传导至关重要。LMNA基因发生突变会导致一类被称为核纤层病的严重疾病，其中最著名的是早衰症。这些疾病表现出加速衰老、肌肉萎缩、脂肪代谢障碍、心肌病等多种症状。明迅生物LMNA点突变杂合子和纯合子突变小鼠表现出明显的加速性衰老症状，并且出现了脱发，骨骼异常，运动能力受限，生长迟缓，体型短小，脂营养不良，组织器官纤维化，慢性炎症，血管硬化等多种衰老疾病的症状。该早衰小鼠模型具有生命周期短，衰老症状显著等优势，可用于衰老相关疾病的机制研究和药物研发，是公认能模仿人早年衰老综合症的小鼠模型。

 

模型优势

 

·生命周期短
 

·均一性好，遗传背景明确
 

·早衰表型明确
 

适用于各类衰老模型

 

验证数据

 

 

 

下滑查看参考文献：
 

[1]Fernando G Osorio et al., Splicing-directed therapy in a new mouse model of human accelerated aging, Science Translational Medicine 3(106), 2011: 106ra107.

[2]Christopher R Burtner and Brian K Kennedy, Progeria syndromes and ageing: what is the connection?, Nature Reviews. Molecular Cell Biology 11(8), 2010: 567-78.

[3]Fernando G. Osorio et al., Splicing-Directed Therapy in a New Mouse Model of Human Accelerated Aging, Science Translational Medicine 3(106), 2011.

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