什么是脊髓小脑性共济失调？
 

脊髓小脑性共济失调（SCA）是一组由不同基因突变引发的神经退行性疾病。其致病原因多样，通常由不同基因的突变所引起，其中许多亚型与CAG三核苷酸重复扩展等动态突变相关。
 

其临床核心症状包括进行性加重的步态不稳、肢体协调障碍、构音障碍及眼球运动异常等。不同亚型还可能伴有周围神经病变、认知功能下降、锥体外系症状等其他神经系统表现。全球发病率约为1-5/10万人，在中国SCA患者中，SCA3占比最高，可达51.1%~72.5%。
 

目前根据致病基因的不同，已发现并命名超过40种SCA亚型（如SCA1-40等），其主要遗传机制可分为两类：一是由编码区CAG重复扩展引起的多聚谷氨酰胺（polyQ）病（如SCA1、2、3、6、7等）；二是由非编码区重复扩展或点突变引起的非polyQ型SCA（如SCA8、10、12、31等）。

 

发病机制
 

脊髓小脑性共济失调的致病机制，可根据其核心的分子致病通路及对应的关键致病基因分为三大类别：
 

1. PolyQ蛋白毒性通路：由编码区CAG重复扩增（致病基因如ATXN1、ATXN2、ATXN3、CACNA1A、ATXN7等）驱动。突变基因编码产生带有异常延伸多聚谷氨酰胺链的蛋白质，这些蛋白易于错误折叠和聚集，形成核内包涵体。其毒性直接损伤神经元，且广泛破坏细胞内蛋白质质量控制（PQC）系统，如干扰泛素-蛋白酶体通路、耗竭分子伴侣蛋白、损害自噬-溶酶体清除功能，从而引发转录失调、线粒体功能紊乱等一系列级联损伤，最终导致神经元（尤其是小脑浦肯野细胞）退行性变。
 

2. RNA毒性与RAN翻译通路：由非编码区重复序列扩增（致病基因/基因座如ATXN8OS/ATXN8、ATXN10、PPP2R2B (SCA12)、BEAN1/TK2 (SCA31)、NOP56 (SCA36)、DAB1 (SCA37) 等）驱动。其核心机制在于，由扩增的重复序列（如CTG、ATTCT、TGGAA、GGCCTG、ATTTC等）转录生成的RNA，会在细胞核内形成致病的RNA灶。这些异常的RNA灶能够隔离或募集多种关键的RNA结合蛋白，从而广泛干扰其正常功能，破坏细胞内RNA的代谢稳态，包括剪接、转运和稳定性调控。此外，部分重复序列可通过重复相关非AUG翻译（RAN翻译）机制，翻译出具有神经毒性的异常多肽（如多聚谷氨酰胺、多聚丙氨酸等），造成蛋白质层面的二次损伤。此通路是SCA8、10、12、31、36、37等亚型的发病关键机制。
 

3. 蛋白质功能异常通路： 主要由致病基因（如SPTBN2、TTBK2、PRKCG、TRPC3、KCND3、KCNC3、FGF14等）的点突变或小片段缺失/插入引起，其中绝大多数为错义突变。其致病机制复杂，主要表现为两大方向：一是功能获得性毒性，如突变导致蛋白质异常聚集、酶活性异常增强，或引发离子通道（如TRPC3、CACNA1A相关亚基）功能紊乱；二是功能丧失或单倍剂量不足，导致正常生理功能无法维持，具体表现为信号转导异常、激酶活性丧失、细胞骨架稳定性受损等。
 

上述三大通路最终均导致神经元内环境稳态崩溃、选择性神经元（以浦肯野细胞最为核心）功能衰竭与死亡，临床表现为进行性加重的小脑性共济失调及其他相关神经系统症状。蛋白质稳态网络的广泛破坏，是多种亚型共同的最终病理枢纽。

 

图源Spinocerebellar ataxias: from pathogenesis to recent therapeutic advances

 

图源Spinocerebellar ataxias: from pathogenesis to recent therapeutic advances

 

小鼠模型
 

SCA1敲入小鼠：通过内源性敲入扩展CAG重复序列构建，精准模拟人类SCA1自然发病过程，用于研究核内包涵体形成及呼吸神经环路等特定功能障碍。
 

SCA6敲入小鼠：通过扩增小鼠内源性Cacna1a基因的CAG重复序列构建，表现出明显的运动协调障碍，是研究SCA6致病机制及长期药效评估的重要工具。
 

SCA7敲入小鼠：通过扩增内源性Atxn7基因的CAG重复序列构建，表现出小脑退化，伴有视网膜变性，适合研究SCA7特有的多系统受累机制。
 

SCA3人源化小鼠：将小鼠Atxn3基因替换为含致病CAG重复的人源ATXN3基因，模拟人类SCA3病理，适用于靶向人源基因的核酸药物筛选。
 

SCA8小鼠：携带人源ATXN8OS/ATXN8基因座及扩增的CTG•CAG重复序列，重现小脑功能障碍及多聚谷氨酰胺/丙氨酸聚集，主要用于非编码区重复扩增的致病性。
 

SCA41点突变小鼠： 模拟 TRPC3基因错义突变，重现步态共济失调与浦肯野细胞异常，是研究离子通道功能障碍导致SCA的重要模型。

 

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参考文献

1、https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557816/

2、Cui ZT, Mao ZT, Yang R, Li JJ, Jia SS, Zhao JL, Zhong FT, Yu P, Dong M. Spinocerebellar ataxias: from pathogenesis to recent therapeutic advances. Front Neurosci. 2024 Jun 4;18:1422442. doi: 10.3389/fnins.2024.1422442. PMID: 38894941; PMCID: PMC11185097.

3、Garden GA, La Spada AR. Molecular pathogenesis and cellular pathology of spinocerebellar ataxia type 7 neurodegeneration. Cerebellum. 2008;7(2):138-49. doi: 10.1007/s12311-008-0027-y. PMID: 18418675; PMCID: PMC4195584.