什么是进行性家族性肝内胆汁淤积症？
 

 

进行性家族性肝内胆汁淤积症（Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis, PFIC）是一类由多种常染色体隐性突变引起的遗传性疾病，由特定基因突变引起的肝细胞无法正常形成和排出胆汁，最终可发展为肝衰竭。PFIC有三种经典类型：PFIC-1型、PFIC-2型和PFIC-3型。PFIC-1型和PFIC-2型的发病率为1/100 000～1/50 000。

 

发病机制

 

为深入理解PFIC的发病机制，需先了解胆汁在肝细胞内的正常合成与分泌路径。肝脏以胆固醇为底物，经经典途径（中性途径，CYP7A1起始）和替代途径（酸性途径，CYP27A1起始）合成胆酸(CA)和鹅脱氧胆酸(CDCA)，并与牛磺酸/甘氨酸结合为胆汁盐。肝细胞基底外侧膜（Phase 0）通过NTCP、OATPs等摄取原料；Phase I/II经CYP7A1、CYP8B1等酶代谢、共轭；Phase III（胆小管膜）通过BSEP、MDR3等转运体将胆汁盐分泌至胆小管，形成胆酸-磷脂混合微胶粒。此过程中，胆管细胞通过CFTR、碳酸氢盐-氯化物交换器等分泌HCO₃⁻和水，稀释胆汁并降低黏度，最终经胆囊储存、餐后释放。

 

编码这些阶段关键蛋白的基因发生突变，是导致各类PFIC的根本原因。

 

图源Molecular overview of progressive familial intrahepatic cholestasis

 

PFIC-1型：由ATP8B1基因突变导致其编码的FIC1蛋白功能缺失。FIC1是位于胆小管膜的氨基磷脂转运酶，负责将磷脂酰丝氨酸（PS）和磷脂酰乙醇胺（PE）从外叶翻转向内叶，维持膜结构有序。突变后磷脂翻转受阻，膜不对称性被破坏。这不仅削弱了膜对疏水性胆汁盐的抵抗能力，还会损害法尼醇X受体信号通路，导致下游胆汁酸外排泵表达下调，共同加剧肝细胞内胆汁盐蓄积与胆汁分泌障碍，加剧胆汁分泌障碍，最终引发肝细胞损伤、胆汁淤积和纤维化，并可伴随肝外症状（如腹泻、听力下降）。

 

PFIC-2型：由三磷酸腺苷结合盒B亚家族成员11（ATP-binding cassette sub-family B member 11，ABCB11）基因突变引起，ABCB11基因位于常染色体2q24，该基因编码胆盐排泄泵（bile salt export pump，BSEP），该蛋白是肝细胞毛细胆管膜胆盐转运蛋白。基因突变可导致BSEP表达缺失、细胞内滞留或转运功能障碍，造成肝细胞内胆汁盐蓄积，引发强烈细胞毒性。同时，核受体FXR信号通路激活受阻，进一步加剧胆汁排泄障碍。其临床特征为严重肝内胆汁淤积、低GGT、显著高胆红素血症及早期肝细胞癌风险升高。

 

PFIC-3型：由三磷酸腺苷结合盒B亚家族成员4（ATP-binding cassette sub-family B member 4，ABCB4）基因突变引起，编码多药耐药糖蛋白（multidrug resistance associated protein 3，MDR3）。MDR3主要在肝细胞毛细胆管膜表达，其功能产物磷脂酰胆碱（PC）转出酶调节磷脂从双分子层向外移动。正常情况下，PC与胆汁盐形成混合微胶粒，可中和疏水性胆汁酸的毒性。基因突变导致PC分泌严重减少或缺如，胆汁中缺乏保护性磷脂，使得游离的疏水性胆汁酸直接损伤胆小管和胆管上皮细胞，引发胆汁淤积、胆管炎及胆管增生。

 

图源Progressive familial intrahepatic cholestasis

 

 

小鼠模型

 

ATP8B1 KO小鼠：ATP8B1基因完全敲除，主要用于模拟人类PFIC1型（Byler病）的肝内外表现，适用于研究磷脂转运障碍、胆汁淤积、听力损失及肠细胞极性异常的发病机制。

 

ATP8B1 G308V小鼠：ATP8B1基因引入G308V错义突变（模拟人类纯合突变），导致FIC1蛋白在肝细胞内无法正确定位或功能丧失，模拟PFIC1的低γ-谷氨酰转移酶（GGT）胆汁淤积等症状。

 

ABCB11 KO小鼠：ABCB11基因完全敲除，模拟人类PFIC2型（BSEP缺陷病），用于研究胆汁酸排泄障碍、细胞内胆汁酸蓄积导致的肝细胞毒性、低GGT胆汁淤积及肝细胞癌（HCC）发生机制。

 

ABCB11 E297G小鼠：ABCB11基因引入E297G点突变，导致BSEP蛋白加工或功能缺陷，模拟PFIC2的部分胆汁淤积表型，可用于评估靶向药物（如IBAT抑制剂）对BSEP功能缺陷的治疗效果。

 

MDR2 KO小鼠：MDR2基因完全敲除，模拟人类PFIC3型，是研究胆汁磷脂缺乏、胆管损伤、门静脉炎症及肝纤维化的经典模型，常用于评估抗纤维化及利胆药物疗效。

 

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参考资料：

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