什么是神经节苷脂贮积症？

 

神经节苷脂贮积症是一组由于溶酶体水解酶或辅助蛋白缺陷，导致神经节苷脂在中枢神经系统中异常蓄积的常染色体隐性遗传病。

 

根据缺陷蛋白的不同，主要分为GM1型（β-半乳糖苷酶缺乏）和GM2型（β-己糖胺酶A缺乏或激活剂缺陷）。GM1 型约占 30%～40%，GM2 型约占60%～70%，是神经节苷脂贮积症的主要类型。

 

临床上，患者表现为进行性的神经功能障碍，急性婴儿型显著的标志是过度惊跳反射与眼底特征性的樱桃红斑，青少年及晚发型则以运动退化及认知衰退为特征。该病在普通人群中的发病率约为1/100,000～1/360,000。

 

发病机制

 

GM2神经节苷脂贮积症是由于溶酶体降解功能障碍，致使GM2神经节苷脂在中枢神经系统的神经元内发生病理性蓄积。

 

生理状态下，GM2神经节苷脂作为细胞膜代谢的中间产物，依赖于Hex A（β-己糖胺酶A）进行水解清除。Hex A是由α亚基（HEXA基因编码）和β亚基（HEXB基因编码）构成的异二聚体。

 

绝大多数病例因HEXA或HEXB基因突变，导致Hex A酶活性缺失或显著降低，阻断底物代谢通路；极少数病例源于GM2A基因突变，致使GM2神经节苷脂激活剂蛋白缺乏，即便酶活性正常，仍因酶与底物无法结合而造成代谢阻滞。

 

随着GM2在神经元溶酶体内进行性累积，形成特征性的膜性胞质小体（MCBs），进而引发神经元肿胀、变性及死亡。与此同时，蓄积的脂质触发小胶质细胞过度活化及反应性星形胶质细胞增殖，释放大量促炎因子，破坏髓鞘结构并加剧神经炎症，最终导致广泛的神经退行性变。此外，视网膜神经节细胞内的脂质沉积直接阻碍了光线传导，在眼底检查中呈现出标志性的“樱桃红斑”体征。

 

GM1型则由GLB1基因突变导致β-半乳糖苷酶缺乏，致使GM1神经节苷脂蓄积，病理过程与GM2型相似。

图源The GM2 gangliosidoses: Unlocking the mysteries of pathogenesis and treatment

 

临床前常用小鼠模型

 

Gangliosidosis研究仍需高度模拟人类病理特征的临床前动物模型作为支撑，目前研究中广泛应用的模型主要有以下三种：

 

HEXA⁻/⁻小鼠：完全敲除HEXA基因。因小鼠存在代偿性旁路代谢途径，无明显早发神经退行性表型，可见晚发轻度运动障碍，可作为晚发型Tay-Sachs（LOTS）模拟模型。

 

HEXB⁻/⁻小鼠：完全敲除HEXB基因，在3～4月龄出现震颤、共济失调、后肢痉挛，4～6月龄死亡，是经典的急性婴儿型GM2神经节苷脂贮积症模型。

 

GM2A⁻/⁻小鼠：完全敲除GM2A基因，脑内GM2蓄积主要局限于梨状皮质、杏仁核、下丘脑及小脑，表现为小脑性共济失调和平衡障碍，用于研究激活剂缺陷致病机制。

 

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参考资料：

[1]Toro C, Zainab M, Tifft CJ. The GM2 gangliosidoses: Unlocking the mysteries of pathogenesis and treatment. Neurosci Lett. 2021 Nov 1;764:136195. doi: 10.1016/j.neulet.2021.136195. Epub 2021 Aug 25. PMID: 34450229; PMCID: PMC8572160.

 

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