低磷性佝偻病

 

什么是低磷性佝偻病？

 

低磷性佝偻病（Hypophosphatemic Rickets，简称HR）是一种较为罕见的疾病，发病率约为1/25,000。它主要是由于遗传或后天因素导致肾脏排磷过多，进而引发血磷水平严重低下以及骨骼矿化障碍。儿童期表现为方颅、鸡胸、肋骨串珠、四肢弯曲畸形（O型腿或X型腿）、生长迟缓、身材矮小、步态摇摆、牙齿发育异常（牙釉质破坏、反复牙脓肿）等；成人期则表现为骨痛、肌无力、多发性骨折、身材变矮、活动受限等。

 

发病机制

 

低磷性佝偻病主要分为遗传性和获得性两大类：

 

一）遗传性类型

X连锁显性遗传低磷性佝偻病（XLH）：由PHEX基因突变导致的，最常见的遗传类型，约占遗传性低磷性佝偻病的80%。

 

常染色体显性遗传低磷性佝偻病（ADHR）：由FGF23基因突变引起，最常见的突变位点为 c.527G>A （p.Arg176Gln）。

 

常染色体隐性遗传低磷性佝偻病（ARHR）：包括DMP1、ENPP1、FAM20C等基因突变亚型。

 

遗传性低磷血症伴高钙尿症（HHRH）：由SLC34A3基因突变导致。

 

二）获得性类型

肿瘤性骨软化症（TIO）:由某些良性肿瘤分泌过多FGF23引起。

 

图源：Hypophosphatemic rickets

 

在多数类型中，低磷性佝偻病的核心发病机制涉及FGF23-PHEX轴的异常调节。成纤维细胞生长因子23（FGF23）是磷代谢的核心调节因子，由骨细胞和成骨细胞分泌。PHEX基因位于X染色体p22.1上，其编码的PHEX蛋白主要在骨细胞和成骨细胞表达。

 

在正常生理状态下，PHEX蛋白通过与DMP1等N-连接糖蛋白（SIBLING蛋白）相互作用，稳定一个抑制FGF23转录的复合物，并防止具有抑制矿化作用的ASARM肽的释放，从而抑制FGF23的表达。然而，当PHEX基因发生突变而失活时，一方面导致ASARM肽积累，直接抑制骨矿化并上调FGF23表达；另一方面使骨细胞中FGF23的转录和合成显著增加。升高的FGF23会负向调节血清1,25-二羟维生素D[1,25-(OH)?D]水平，进而抑制肾近端小管和肠道对磷的重吸收，同时减少肠道磷的吸收，最终导致持续的低磷血症，引发佝偻病或骨软化症的骨骼临床表现。

 

基因治疗

 

小环DNA（MC-DNA）治疗：2025年10月，山东省立医院徐潮、赵家军团队在《Advanced Science》发表的研究显示，使用表达FGF23片段（氨基酸180-251）的小环DNA载体治疗XLH小鼠模型，可显著改善血磷水平、降低血清碱性磷酸酶，并改善骨矿化，且至少6周内未观察到明显不良反应。
 

腺相关病毒（AAV）载体治疗：表达FGF23 C端尾部的肝靶向AAV载体可改善XLH小鼠模型的骨骼表现和骨软化症。

 

小鼠模型
 

DMP1-KO小鼠：敲除DMP1基因，模拟常染色体隐性遗传低磷性佝偻病（ARHR1），该模型表现为FGF23水平显著升高、严重低磷血症及骨矿化缺陷。

 

SLC34A3-KO小鼠：敲除Slc34a1基因，模拟遗传性低磷血症伴高钙尿症（HHRH），表现出血磷水平异常和骨骼病变。

 

Hyp小鼠：这是一种经典的低磷性佝偻病模型，其体内PHEX基因发生突变，导致FGF23表达异常，从而引发一系列与人类低磷性佝偻病相似的症状。

 

PHEX-T1349C敲入小鼠：通过在PHEX基因中引入T1349C突变，能模拟特定PHEX基因突变导致的低磷性佝偻病。

 

FGF23-R176Q小鼠：FGF23基因发生R176Q突变，导致FGF23功能异常，进而引起磷代谢紊乱和骨骼病变。

 

明迅生物助力基因治疗

 

基因治疗为罕见病带来了希望，但其研发和验证离不开动物模型的支持。明迅生物借助自主研发的TurboMice™技术已研发了多个罕见病小鼠模型，TurboMice™技术突破了小鼠造模周期长和复杂模型成功率低的技术难题，可实现几乎任何目标基因位点的编辑，可短至2个月由胚胎干细胞直接制备完整纯合基因编辑小鼠模型。

 

明迅生物可根据客户需求定制各类HR小鼠模型，DMP1-KO小鼠、SLC34A3-KO小鼠、Hyp小鼠、PHEX-T1349C敲入小鼠、FGF23-R176Q小鼠等，欢迎各位老师前来咨询。

 

参考资料：

[1]丁桂霞. 低磷性佝偻病研究新进展[J]. 中华实用儿科临床杂志,2019,34(17)：1304-1308.DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2019.17.006

[2]Jagtap VS, Sarathi V, Lila AR, Bandgar T, Menon P, Shah NS. Hypophosphatemic rickets. Indian J Endocrinol Metab. 2012 Mar;16(2):177-82. doi: 10.4103/2230-8210.93733. PMID: 22470852; PMCID: PMC3313733.

[3]Lorenz-Depiereux B, Benet-Pages A, Eckstein G, Tenenbaum-Rakover Y, Wagenstaller J, Tiosano D, Gershoni-Baruch R, Albers N, Lichtner P, Schnabel D, Hochberg Z, Strom TM. Hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria is caused by mutations in the sodium-phosphate cotransporter gene SLC34A3. Am J Hum Genet. 2006 Feb;78(2):193-201. doi: 10.1086/499410. Epub 2005 Dec 9. PMID: 16358215; PMCID: PMC1380229.

[4]Jagtap VS, Sarathi V, Lila AR, Bandgar T, Menon P, Shah NS. Hypophosphatemic rickets. Indian J Endocrinol Metab. 2012 Mar;16(2):177-82. doi: 10.4103/2230-8210.93733. PMID: 22470852; PMCID: PMC3313733.

特别声明：本文来自明迅生物公众号，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在公众号后台留言联系我们。其他合作需求，请联系sales@mingceler.com。

免责声明：部分素材源于网络，如有侵权，联系删除，本文仅作信息交流之目的，亦不是提供治疗方案，文中观点不代表明迅生物立场，亦不代表明迅生物支持或反对文中观点。