什么是镰刀型细胞贫血病？

 

镰刀型细胞贫血病（Sickle Cell Disease, SCD）是一种由常染色体隐性遗传的血红蛋白分子结构异常疾病。其核心病因是编码血红蛋白β链的HBB基因发生点突变，使得血红蛋白在缺氧条件下异常聚合，导致红细胞形态从正常的双凹圆盘状变为镰刀状。这种形态异常的细胞易堵塞微血管，引起组织缺血、疼痛和多器官损伤，并因过早破坏导致慢性贫血，严重时可危及生命。

 

该病在全球影响数百万人，尤其在非洲、地中海等地高发。其中HbSS型镰刀型细胞贫血病是最常见类型，占非洲裔病例的70%左右。患者常表现为反复疼痛、贫血、感染风险增高及各器官功能障碍。

 

发病机制

 

HbSS型镰刀型细胞贫血病的发病机制在于11号染色体短臂（11p15.5）的HBB基因点突变，其最常见形式为βS等位基因的纯合状态（HbSS）。该突变导致β珠蛋白链第6位的亲水性谷氨酸被疏水性缬氨酸取代，形成异常的血红蛋白四聚体HbS（α2βS2）。此外，βS等位基因还可与其他β珠蛋白突变（如βC、βD、βO、βE）或β地中海贫血等位基因共遗传，形成HbSC、HbSD、HbS/β-thal等复合杂合型，这些基因型也通过相似的分子与细胞机制引发疾病。

 

在低氧环境下，HbS分子因其疏水性而易相互聚合，形成不溶性纤维状多聚体。这些多聚体在红细胞内组装成刚性网络，迫使红细胞从正常的双凹圆盘状扭曲为镰刀形。

 

这种形态改变使红细胞丧失正常变形能力，难以通过狭窄的微血管，在毛细血管中发生淤滞并阻塞血流，造成局部组织缺血与缺氧。同时，镰变红细胞的细胞膜稳定性下降，更易被脾脏、肝脏等部位的巨噬细胞识别并清除，引发慢性溶血性贫血。

 

溶血过程中，破裂的红细胞释放大量游离血红蛋白，后者会结合并消耗一氧化氮，引起血管舒张功能障碍、内皮损伤与血管收缩。此外，溶血释放的铁离子可催化活性氧生成，引发氧化应激，进而激活内皮细胞、血小板和中性粒细胞，触发无菌性炎症。该过程中，炎症小体被激活并释放IL-1β、IL-18等促炎因子，进一步加重血管损伤和溶血。微血管的反复淤滞与再通还会造成缺血-再灌注损伤，在血流恢复时产生大量氧自由基，加剧细胞与组织损伤。

 

图源Pathophysiology of Sickle Cell Disease

 

 

小鼠模型

 

人源化HbS小鼠：将小鼠内源性珠蛋白基因（Hba/Hbb）替换为人类α珠蛋白及包含βS（Glu6Val）等位基因的基因片段，模拟人类血红蛋白组成，稳定表现出红细胞镰变、溶血性贫血、血管阻塞及多器官炎症，是目前研究SCD血管病变和药物疗效的热门模型。

 

 

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参考资料：

[1]Sundd P, Gladwin MT, Novelli EM. Pathophysiology of Sickle Cell Disease. Annu Rev Pathol. 2019 Jan 24;14:263-292. doi: 10.1146/annurev-pathmechdis-012418-012838. Epub 2018 Oct 17. PMID: 30332562; PMCID: PMC7053558.

 

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