什么是先天性肾上腺皮质增生症Congenital Adrenal Hyperplasia (CAH)？
 

先天性肾上腺皮质增生症（Congenital Adrenal Hyperplasia, CAH）是一组由于肾上腺皮质激素合成途径中关键酶缺陷导致的常染色体隐性遗传病。该病核心特征是皮质醇合成障碍，通过负反馈机制导致促肾上腺皮质激素（ACTH）代偿性分泌增加，刺激肾上腺皮质增生，同时引起雄激素等前体物质异常堆积。
 

CAH在新生儿中的发病率约为1/10,000至1/20,000，其中21-羟化酶缺乏症（由CYP21A2基因突变引起）占所有病例的90%-95%，是最常见的类型。
 

根据临床表现严重程度，可分为经典型（包括失盐型和单纯男性化型）和非经典型。典型症状包括新生儿期失盐危象（呕吐、脱水、电解质紊乱）、女性外生殖器男性化、男性假性性早熟、生长加速但最终身高矮小等。
 

发病机制
 

CAH的发病机制源于肾上腺皮质类固醇激素合成通路的酶缺陷。
 

具体而言，在正常生理状态下，肾上腺类固醇激素合成始于胆固醇在类固醇生成急性调节蛋白（StAR）介导下进入线粒体内膜，经侧链裂解酶（CYP11A1）催化生成孕烯醇酮。随后，合成路径依皮质功能区带分化：在球状带，因缺乏CYP17A1，孕烯醇酮经HSD3B2、CYP21A2及CYP11B2依次催化生成醛固酮。在束状带，CYP17A1发挥17α-羟化酶活性，将前体转化为17-羟基孕酮（17-OHP），再经HSD3B2、CYP21A2及CYP11B1作用生成皮质醇。在网状带，CYP17A1的17,20-裂解酶活性在细胞色素b5（CYB5A）协同下显著增强，促使前体转化为脱氢表雄酮（DHEA）及雄烯二酮，进而生成雄激素。

 

 

主要肾上腺类固醇合成通路 图源Adrenal Steroidogenesis and Congenital Adrenal Hyperplasia

 

在上述正常通路中，21-羟化酶缺乏症（21-OHD）作为先天性肾上腺皮质增生症（CAH）最常见的类型，其病理核心在于CYP21A2基因突变导致21-羟化酶活性严重受损或缺失。该酶是醛固酮和皮质醇合成通路中的关键催化酶，负责将孕酮转化为11-脱氧皮质醇，以及将17-羟基孕酮（17-OHP）转化为11-脱氧皮质醇。当21-羟化酶功能缺陷时，这两条下游通路被阻断，导致皮质醇和醛固酮合成显著不足。低皮质醇血症随即解除了对下丘脑-垂体轴的负反馈抑制，引发促肾上腺皮质激素（ACTH）的持续高分泌，进而刺激肾上腺皮质代偿性增生。与此同时，由于正常代谢途径受阻，大量前体物质（特别是17-OHP）在体内异常蓄积。这些蓄积的前体物质被强制分流至功能完好的雄激素合成通路，经多步酶促反应（包括CYP17A1等酶的参与）转化为雄烯二酮，并进一步代谢生成睾酮等强效雄激素，最终导致特征性的临床综合征。
 

 

21-羟化酶缺乏症中类固醇激素合成的途径 图源Adrenal Steroidogenesis and Congenital Adrenal Hyperplasia

 

基因治疗
 

基因替代疗法：利用腺相关病毒（AAV）载体将功能正常的CYP21A2基因导入体内，补偿缺陷基因。通过静脉或局部注射，载体将基因递送至肾上腺或肝脏，实现21-羟化酶的异位表达。目前，AAV5-CYP21A2（如BBP-631）已进入I/II期临床试验。
 

基因编辑疗法：利用基因编辑技术直接修复患者基因组中的CYP21A2致病突变。通过原位修复或安全港位点整合，实现基因功能的永久性恢复。

 

小鼠模型
 

CYP21A2敲除小鼠：完全敲除CYP21A2基因，出生后数周出现严重皮质酮缺乏（<10%野生型），17-OHP显著升高，醛固酮早期代偿升高后失盐，肾上腺增生3-5倍，多数4-8周死亡，模拟人类失盐型CAH。
 

CYP21A2-R484Q突变小鼠：携带R484Q点突变，皮质酮中度降低（30-50%），17-OHP升高5-20倍，肾上腺轻度增生（1.5-2.5倍），可存活至成年但生长迟缓，雌性生育能力下降，模拟单纯男性化型CAH。
 

CYP21A2-I173N突变小鼠：携带I173N突变，皮质酮轻度降低（50-70%），基础17-OHP轻度升高，ACTH刺激后显著异常，肾上腺增生不明显，可正常存活，模拟非经典型CAH或携带者表型。

 

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参考文献：

1、https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK448098/

2、Turcu AF, Auchus RJ. Adrenal steroidogenesis and congenital adrenal hyperplasia. Endocrinol Metab Clin North Am. 2015 Jun;44(2):275-96. doi: 10.1016/j.ecl.2015.02.002. PMID: 26038201; PMCID: PMC4506691.

3、Graves LE, Christina S, Mullany KL, Alexander IE, Falhammar H. Exploration of the potential of genomic editing in the treatment of congenital adrenal hyperplasia. Front Endocrinol (Lausanne). 2025 Dec 10;16:1719376. doi: 10.3389/fendo.2025.1719376. PMID: 41450580; PMCID: PMC12728238.

4、Thirumalasetty SR, Schubert T, Naumann R, Reichardt I, Rohm ML, Landgraf D, Gembardt F, Peitzsch M, Hartmann MF, Sarov M, Wudy SA, Reisch N, Huebner A, Koehler K. A Humanized and Viable Animal Model for Congenital Adrenal Hyperplasia-CYP21A2-R484Q Mutant Mouse. Int J Mol Sci. 2024 May 7;25(10):5062. doi: 10.3390/ijms25105062. PMID: 38791102; PMCID: PMC11120801.