新生儿Fc受体FcRn是一种由FCGRT基因编码的异二聚体，由一条重链和一条轻链（β₂-微球蛋白）非共价结合组成。其重链在结构上类似于MHCⅠ类分子，包含胞浆尾段、跨膜区以及α₁、α₂、α₃三个胞外功能段，这三个功能段与轻链共同构成了FcRn与配体结合的位点。FcRn在机体内表达广泛，几乎遍布于多种细胞类型（如上皮细胞）、次级淋巴器官（如脾脏）及胎盘等组织。
 

图源Research progress on neonatal Fc receptor and its application

 

FcRn靶点功能

 

1、介导抗体再循环：在血管内皮细胞中，FcRn与IgG的结合具有严格的pH依赖性：在酸性内体环境中（pH 5.0-6.5）高亲和力结合，在中性/碱性细胞外环境中迅速解离。通过“胞饮-结合-回收-释放”的循环，FcRn可阻止IgG被溶酶体降解，将其重新回收到血液循环中，从而显著延长IgG的半衰期。

 

2、介导IgG跨膜转运：FcRn是介导IgG穿越生物屏障的关键蛋白。在胎盘合胞体滋养层细胞中，它通过pH依赖的结合与转运，将母体IgG从母血侧运至胎儿侧，为胎儿提供被动免疫。同样，在呼吸道、肠道、血脑屏障等处的内皮/上皮细胞中，FcRn也介导着IgG的双向跨细胞转运，调控抗体在组织间的分布。

 

3、增强抗原提呈：FcRn可通过其细胞内转运途径，将摄取的IgG-抗原免疫复合物（尤其是大分子复合物）靶向运送至溶酶体等处理区室。在此，抗原被降解成肽段并加载到MHCⅡ类或MHCⅠ类分子上，从而增强对抗原的交叉提呈，激活CD4⁺或CD8⁺ T细胞反应，在特定炎症或免疫应答中起调控作用。

 

图源Research progress on neonatal Fc receptor and its application

 

FcRn 在疾病起始及治疗靶点中的应用

 

自身免疫病：抗FcRn疗法通过阻断FcRn介导的IgG再循环，加速致病性IgG的清除，从而治疗多种IgG介导的自身免疫病。

 

为了更清晰地理解FcRn在自身免疫病中的病理角色，以重症肌无力（MG）为例，MG的发病过程中，FcRn（新生儿Fc受体）扮演了关键的病理放大器角色。作为一种介导IgG回收与循环的受体，FcRn通常在血管内皮细胞等部位通过pH依赖的机制保护抗体免于降解，从而显著延长其半衰期。然而MG患者体内产生的致病性自身抗体（如抗乙酰胆碱受体抗体）也会被FcRn不加区别地回收和保护。这导致自身抗体在血液循环中持续存在、滴度居高不下，从而对神经肌肉接头（NMJ）造成持续性的免疫攻击，最终导致突触后膜乙酰胆碱受体的大量减少和突触结构的破坏，引发肌无力的临床症状。

 

图源Efgartigimod for Generalized Myasthenia Gravis and Beyond: A Narrative Review of Its Pharmacological Profile, Clinical Utility, and Expanding Applications

 

主要药物分为两类：

 

1、工程化Fc片段：如Efgartigimod，经突变增强对FcRn的亲和力，可显著、持续地降低患者总IgG水平，已获批用于重症肌无力等疾病。

 

2、抗FcRn单克隆抗体：如Nipocalimab、Rozanolixizumab等，能以高亲和力结合并阻断FcRn功能，在重症肌无力、胎儿新生儿溶血病等临床试验中显示良好疗效与耐受性。

 

传染性疾病：利用FcRn介导IgG跨黏膜转运的特性，将病毒抗原与IgG的Fc片段融合制成鼻内疫苗，可在呼吸道、肠道等黏膜部位诱导有效的局部免疫反应，为黏膜疫苗设计提供新策略。通过基因工程改造抗病毒中和抗体（如抗HIV、RSV、SARS-CoV-2抗体）的Fc片段，增强其与FcRn的亲和力，可显著延长抗体在血清中的半衰期，增强疗效并减少给药频率。

 

癌症：FcRn在癌症中的作用具有复杂性，其表达水平与患者预后的关系因癌症类型而异，可能具有组织特异性。在FcRn低表达的肿瘤中，可利用FcRn介导的白蛋白循环途径，将抗癌药物与白蛋白偶联，促进药物在肿瘤部位的靶向聚集与滞留（如白蛋白紫杉醇）。

 

小鼠模型

 

FCRN人源化小鼠：将小鼠自身的FCGRT基因替换为人类的FCGRT基因，使其表达人类FcRn蛋白，用于精确预测治疗性抗体在人体内的半衰期和疗效。

 

FCGRT KO小鼠：敲除小鼠的FCGRT基因，使其体内完全不表达FcRn蛋白，主要用于验证FcRn的核心功能。该模型IgG和白蛋白失去保护机制，半衰期急剧缩短，血浆浓度显著降低。

 

FCGRT CKO小鼠： FcRn在特定组织或细胞类型中特异性敲除，它主要用于研究FcRn在特定器官（如肾脏、肠道或胎盘）中的转运功能，以及评估组织特异性FcRn缺失对IgG和白蛋白代谢的影响。

 

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参考资料：

[1] Hu M, Wei S, Zhou W, Wang P. Research progress on neonatal Fc receptor and its application. Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2021 Aug 25;50(4):537-544. English. doi: 10.3724/zdxbyxb-2021-0252. PMID: 34704415; PMCID: PMC8714478.

[2]Wyckoff SL, Hudson KE. Targeting the neonatal Fc receptor (FcRn) to treat autoimmune diseases and maternal-fetal immune cytopenias. Transfusion. 2021 May;61(5):1350-1354. doi: 10.1111/trf.16341. Epub 2021 Mar 2. PMID: 33650699; PMCID: PMC8186400.

[3]Mansour, G.K.; Alangari, L.; Khosyfan, L.; Alhammad, R.; Hajjar, A.W. Efgartigimod for Generalized Myasthenia Gravis and Beyond: A Narrative Review of Its Pharmacological Profile, Clinical Utility, and Expanding Applications. Biomedicines 2025, 13, 2975. https://doi.org/10.3390/biomedicines13122975.

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