在适应性免疫应答中，T细胞的功能活化依赖于关键的双信号调控机制。T细胞受体（TCR）识别抗原呈递细胞表面的MHC-抗原肽复合物提供第一信号，而共刺激受体CD28与APC上的B7配体（CD80/CD86）结合则提供必需的第二信号，共同驱动T细胞的完全活化、克隆增殖与效应分化。

 

CD28信号驱动T细胞克隆性扩增、效应分化（如分泌IL-2）及代谢重编程，其精密调控已成为肿瘤免疫治疗与自身免疫病干预的核心靶点。

 

靶点介绍

 

CD28是一种组成型表达于大多数CD4+与CD8+ T细胞表面的I型跨膜蛋白（随年龄增长表达下降），以同源二聚体形式存在。其胞外区含一个免疫球蛋白可变样结构域，借助保守的MYPPPY基序特异性结合配体CD80/CD86。

 

人源CD28基因含4个外显子，编码220个氨基酸，成熟蛋白为分子量约44 kDa的糖基化二聚体。它不仅是TCR信号的放大器，更能启动独特的细胞内信号网络，从转录调控到表观遗传修饰，系统性编程T细胞的效应功能与免疫记忆。

图源CD28 co-stimulation: novel insights and applications in cancer immunotherapy

 

核心功能

 

1）信号转导网络

 

CD28的激活依赖于其胞内尾部的YMNM与PYAP基序，募集并激活不同的下游通路：

 

•YMNM基序：主要募集PI3K，激活Akt-mTOR通路，促进细胞代谢与生存。

 

•PYAP基序：经LCK等激酶磷酸化并激活PKCθ，进而主导NF-κB、AP-1、NFAT等关键转录因子的活化，驱动效应基因表达。

 

•衔接蛋白激活：通过GRB2/GADS等蛋白，激活Ras-MAPK通路，促进细胞增殖。

 

2）免疫与代谢的双重调控

 

•调节免疫平衡：CD28信号具有双重性。一方面，它为效应T细胞的活化增殖所必需；另一方面，它对调节性T细胞的胸腺发育、外周稳态及抑制功能同样不可或缺。这种平衡的打破与多种自身免疫病相关。

 

•驱动代谢重编程：CD28是连接免疫信号与细胞代谢的核心枢纽。通过上调葡萄糖转运蛋白GLUT1，强力增强糖酵解，为活化的T细胞供能。同时，它还能重塑线粒体代谢（如通过CPT1A增强脂肪酸氧化），影响记忆T细胞的形成，并延缓CD8+ T细胞的功能耗竭进程，从而决定其分化命运与效应功能的维持。

 

图源CD28 co-stimulation: novel insights and applications in cancer immunotherapy

 

与核心疾病的关联

 

类风湿关节炎

 

在类风湿关节炎的发病过程中，自身反应性T细胞辅助B细胞产生高亲和力的自身抗体，并分泌促炎细胞因子，从而加剧滑膜炎症和骨破坏。CD28介导的共刺激信号是驱动这些自身反应性T细胞活化的核心环节。通过YMNM基序激活的PI3K-Akt通路以及通过PYAP/Lck基序激活的PKCθ-NF-κB通路，共同促进了T细胞的增殖、存活和促炎因子（如TNF-α, IL-6, IL-17）的产生。

 

多发性硬化症

 

自身反应性CD4+ T细胞（特别是Th1和Th17亚群）被激活后穿越血脑屏障，攻击中枢神经系统的髓鞘，导致脱髓鞘病变。CD28信号是这些致病性T细胞在外周淋巴结中被初始激活和扩增的关键驱动力。该信号通过促进T细胞的代谢重编程（如增强糖酵解）和稳定促炎转录因子（如RORγt, T-bet）的表达，驱动Th17和Th1细胞的分化与功能。

 

系统性红斑狼疮（SLE）

 

CD28信号通路的异常加剧免疫系统的广泛失调。一方面，过度的CD28共刺激促进了自身反应性T滤泡辅助细胞（Tfh）的异常活化，后者辅助B细胞产生大量针对自身抗原（如dsDNA）的致病性抗体。另一方面，CD28信号对于维持调节性T细胞（Treg）的功能和稳态也至关重要。在SLE患者中，可能存在CD28信号失衡：效应T细胞获得过度活化，而Treg功能则可能受损。这种失衡与PI3K-mTOR等信号通路的异常激活有关，导致炎症因子风暴和免疫耐受崩溃。

 

糖尿病

 

在1型糖尿病中，CD28信号参与针对胰岛β细胞的自身免疫攻击。胰岛特异性自身反应性CD8+和CD4+T细胞的激活与扩增依赖于CD28提供的共刺激信号。该信号通路，特别是通过激活NF-κB，促进了效应T细胞浸润胰岛并破坏β细胞。同时CD28信号也调控着Treg细胞的发育与功能。研究发现，通过抗CD3抗体等免疫干预可诱导产生具有抑制功能的CD8+T细胞，这部分依赖于对T细胞共刺激通路的调节。

 

小鼠模型

 

CD28 KO小鼠：完全敲除CD28基因。表现为T细胞激活受损及抗体类别转换异常；Treg数量显著减少。主要用于研究其在自身免疫病发病机制中的作用。

 

CD28人源化小鼠：将小鼠Cd28胞外区替换为人源序列，T细胞表面表达人CD28蛋白，维持正常的T细胞发育与稳态；主要用于CD28靶向抗体药物的体内药效与安全性评价。

 

hCD3/hCD28双人源化小鼠：CD3、CD28双基因人源化，T细胞受体信号与共刺激信号均实现人源化，主要用于T细胞衔接器（TCE）药物的临床前开发。

 

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参考资料：

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[2]Esensten JH, Helou YA, Chopra G, Weiss A, Bluestone JA. CD28 Costimulation: From Mechanism to Therapy. Immunity. 2016 May 17;44(5):973-88. doi: 10.1016/j.immuni.2016.04.020. PMID: 27192564; PMCID: PMC4932896.

[3]Porciello N, Kunkl M, Tuosto L. CD28 between tolerance and autoimmunity: the side effects of animal models. F1000Res. 2018 May 30;7:F1000 Faculty Rev-682. doi: 10.12688/f1000research.14046.1. PMID: 29904580; PMCID: PMC5981186.

[4]Ceeraz S, Thompson CR, Beatson R, Choy EH. Harnessing CD8+CD28- Regulatory T Cells as a Tool to Treat Autoimmune Disease. Cells. 2021 Nov 1;10(11):2973. doi: 10.3390/cells10112973. PMID: 34831195; PMCID: PMC8616472.

 

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