在很多实体瘤中，肿瘤之所以会持续进展，甚至在治疗后再次恶化，一个重要原因就是某些促进生长和扩散的信号通路被异常激活了。MET，就是其中非常关键的一条。

 

MET 是一种位于细胞表面的受体，可以理解为细胞接收外界“生长指令”的天线。它最经典的配体是肝细胞生长因子 HGF。正常情况下，HGF 与 MET 结合后，可以调控细胞生长、迁移、存活以及组织修复。但在肿瘤中，这条通路一旦被持续激活，就可能推动肿瘤细胞不断增殖、增强侵袭转移能力，并帮助肿瘤逃避药物打击，成为恶性进展和治疗失败的重要驱动因素。

 

目前，HGF/MET 信号轴已经被证实与多种肿瘤密切相关。例如，在 MET 14 号外显子跳跃突变、MET 基因扩增以及 HGF 依赖性激活相关的恶性肿瘤中，这条通路都具有明确的致癌作用。临床研究显示，高选择性 MET 抑制剂卡马替尼在携带 MET exon 14 突变的非小细胞肺癌患者中具有明确的抗肿瘤活性[1]。与此同时，在结直肠癌中，HGF 还可通过激活 MET 信号，帮助肿瘤细胞摆脱 EGFR 抑制剂的作用，提示 HGF/MET 轴不仅直接促进肿瘤恶化，也会影响靶向治疗的应答[2]。正因为如此，HGF/MET 已成为实体瘤靶向治疗中备受关注的核心靶点之一。

图源：Structure and molecular signalling components of HGF/c-Met.

 

从生理角度看，HGF 与 MET 本来是一套重要的正常生命活动调控系统。HGF 主要由间质来源细胞分泌，MET 则主要分布在上皮来源细胞以及部分恶性转化的肿瘤细胞表面，二者通过旁分泌方式完成信号传递。除了参与肿瘤生物学过程外，这条信号轴还广泛参与胚胎发育、器官形成以及组织损伤后的再生修复。研究发现，若在小鼠肝细胞中敲除 Met 基因，肝脏再生和修复能力会明显受损[3]。这说明，HGF/MET 并不是一个“肿瘤专属通路”，而是一个在正常组织稳态和病理状态中都非常重要的生物学轴。

 

也正因为如此，HGF/MET 靶向药物的体内研究不能只停留在“药物有没有抑制 MET 激酶活性”这一层面。在真实的肿瘤微环境中，这条通路的活化强弱，一方面取决于周围基质环境中 HGF 是否充足，另一方面取决于肿瘤细胞表面 MET 的表达水平和活化状态。换句话说，只有在同一体内体系中，把“配体供给—受体激活—下游信号变化—肿瘤表型改变”这一整条链路连起来观察，才能更真实地评估 HGF/MET 靶向药物的作用。

 

但这里有一个长期存在的研究难点：**HGF 与 MET 的相互作用具有明显的种属特异性。**已有研究表明，鼠源 HGF 不能有效结合并激活人源 MET[4]。这意味着，在普通小鼠或常规异种移植模型中，即使移植了携带人源 MET 的肿瘤细胞，也往往无法真正重建人体内的 HGF/MET 信号环境。这种天然的跨物种屏障，正是传统临床前模型在 HGF/MET 研究中应用受限的重要原因。

 

为了突破这一限制，研究者陆续构建了 hHGF 转基因或原位敲入小鼠模型。这类模型能够在小鼠体内提供人源 HGF，从而部分恢复人源 MET 阳性肿瘤所需的配体刺激环境，帮助研究者更稳定地开展 HGF 依赖性肿瘤的体内研究[5]。更进一步的研究显示，在 MET 14 号外显子跳跃突变肿瘤模型中，人源 HGF 不只是“促进因素”，而是肿瘤细胞完成体内成瘤的必要条件之一[6]。这一结果进一步凸显了 HGF/MET 轴在某些肿瘤中的核心驱动作用，也说明缺乏人源 HGF 背景的模型，很可能低估这类肿瘤对该通路的真实依赖程度。

 

因此，hHGF/hMET 人源化小鼠的研发意义，并不只是“把人基因导入小鼠”这么简单。更重要的是，它有机会在体内重建一个更接近人类生物学特征的 HGF/MET 信号环境，为 HGF/MET 靶向候选分子的筛选、机制验证以及给药方案优化提供更可靠的实验依据。对于希望提高临床前研究相关性的肿瘤药物研发来说，这类模型具有明确的应用价值。

 

 

参考资料：
 

[1]Wolf J, Seto T, Han JY, et al. Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(10):944-957.

[2] Liska D, Chen CT, Bachleitner-Hofmann T, Christensen JG, Weiser MR. HGF rescues colorectal cancer cells from EGFR inhibition via MET activation. Clin Cancer Res. 2011;17(3):472-482.

[3] Huh CG, Factor VM, Sanchez A, Uchida K, Conner EA, Thorgeirsson SS. Hepatocyte growth factor/c-met signaling pathway is required for efficient liver regeneration and repair. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(13):4477-4482.

[4] Francone TD, Landmann RG, Chen CT, Sun Q, Hong J, Kuntz E, et al. Novel xenograft model expressing human hepatocyte growth factor shows ligand-dependent growth of c-Met-expressing tumors. Mol Cancer Ther. 2007;6(4):1460-1466.

[5] Zhang YW, Su Y, Volpert OV, Vande Woude GF. Enhanced growth of human Met-expressing xenografts in a new strain of immunocompromised mice transgenic for human hepatocyte growth factor/scatter factor. Oncogene. 2005;24(1):101-106.

[6] Fernandes M, Hoggard B, Jamme P, et al. MET exon 14 skipping mutation is a hepatocyte growth factor (HGF)-dependent oncogenic driver in vitro and in humanised HGF knock-in mice. Mol Oncol. 2023;17(11):2257-2274.

[7]Zhao Y, Ye W, Wang YD, Chen WD. HGF/c-Met: A Key Promoter in Liver Regeneration. Front Pharmacol. 2022 Mar 17;13:808855. doi: 10.3389/fphar.2022.808855IF: 4.8 Q1 . PMID: 35370682; PMCID: PMC8968572.

 

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