作为全球首个被FDA批准用于肿瘤免疫治疗的免疫检查点分子，CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4，CD152）自1990年代被克隆以来，便成为肿瘤免疫调控领域的明星靶点。其抗体药物Ipilimumab（Yervoy®）的上市，标志着免疫检查点阻断时代的开启，至今仍被广泛用于黑色素瘤、肾癌等难治性肿瘤的治疗。

 

靶点简介

 

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Antigen 4，CTLA-4），又称CD152，是免疫球蛋白超家族的重要成员，与T细胞表面的协同刺激分子受体CD28具有高度同源性。

 

从分子结构上看，CTLA-4是一种I型跨膜蛋白受体，主要表达于活化的CD4+和CD8+T细胞表面，同时在调节性T细胞（Tregs）上呈组成性高表达，是维持免疫耐受、防止自身免疫反应的关键分子。

 

核心功能：三重机制负向调控T细胞免疫

 

1.竞争性阻断B7配体，抑制共刺激信号传递

 

CTLA-4与CD28竞争性结合相同的B7配体（CD80/CD86），且CTLA-4对配体的亲和力显著高于CD28。CTLA-4通过高亲和力的IgV结构域优先占据APC表面的B7分子，阻断CD28接收共刺激信号，从而直接削弱T细胞活化所需的第二信号。这导致下游PI3K/AKT与NF-κB通路激活不足，进而抑制IL-2产生、细胞周期进程（G1期阻滞）和克隆扩增，构成T细胞早期活化的主要负调控机制。

 

2. 胞内招募磷酸酶，干扰正向信号传导通路

 

CTLA-4的胞内短尾含有酪氨酸磷酸化位点，可特异性募集磷酸酶SHP-2和PP2A。SHP-2通过去磷酸化TCR信号通路中的关键节点（如ZAP-70、LAT），阻断PLCγ1-Ca²⁺/PKCθ信号级联。PP2A则直接去磷酸化AKT，抑制PI3K/AKT/mTOR通路。这些作用共同削弱了T细胞活化、代谢重编程（如葡萄糖摄取）及效应基因（如IFN-γ）表达所需的关键信号，从细胞内层面强化免疫抑制。

 

3.介导B7配体内吞与降解，消耗共刺激信号源

 

在持续表达CTLA-4的调节性T细胞中，CTLA-4-B7复合物可通过网格蛋白依赖的内吞作用被摄入细胞。B7配体随后被转运至溶酶体降解。这一过程可持续性地降低抗原呈递细胞表面的B7分子密度，从微环境中物理性耗竭CD28的可用配体，形成局部免疫抑制环境。此机制是Tregs发挥旁观者抑制（ bystander suppression）功能的核心，能广泛抑制邻近效应T细胞的激活。

图源：Mechanisms of immune checkpoint inhibitors: insights into the regulation of circular RNAS involved in cancer hallmarks

 

与核心疾病的关联：从自身免疫到肿瘤免疫

 

1.自身免疫病

 

CTLA-4是维持免疫系统耐受性的关键负调控分子。其功能缺失或缺陷会导致T细胞激活的免疫检查点失效，使CD28介导的共刺激信号持续增强。这会引起下游PI3K/AKT和NF-κB通路异常激活，促使T细胞过度增殖、分化为效应细胞，并大量释放促炎细胞因子，攻击皮肤、肠道、肝脏等多个组织器官，从而引发严重系统性自身免疫疾病。

 

2. 肿瘤免疫

 

在肿瘤微环境中，肿瘤细胞可通过多种机制利用CTLA-4通路介导免疫逃逸。这些机制包括上调抗原呈递细胞表面的B7配体表达，或募集高表达CTLA-4的调节性T细胞浸润肿瘤局部，从而抑制效应T细胞的活化、增殖与杀伤功能。抗CTLA-4单克隆抗体（如伊匹木单抗）可特异性阻断CTLA-4与B7配体的结合，恢复CD28依赖的共刺激信号，解除T细胞的功能抑制，促进其分化为具有肿瘤杀伤活性的细胞毒性T淋巴细胞，从而增强抗肿瘤免疫应答。

 

图源CTLA-4 and PD-1 Pathways

 

小鼠模型

 

CTLA-4 KO小鼠：完全敲除CTLA-4基因，表现为T细胞过度活化、多器官自身免疫损伤、早亡，是研究CTLA-4在免疫耐受中作用的核心模型。

 

CTLA-4条件性敲除小鼠：在特定T细胞亚群（如Treg或效应T细胞）中敲除CTLA-4，可精准研究其在不同细胞类型中的功能机制。

 

人源化CTLA-4小鼠：表达人源CTLA-4，可用于评估人源化抗体药物的药效与安全性。

 

明迅生物助力机制研究及药物研发

 

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参考资料：

[1] Buchbinder EI, Desai A. CTLA-4 and PD-1 Pathways: Similarities, Differences, and Implications of Their Inhibition. Am J Clin Oncol. 2016 Feb;39(1):98-106. doi: 10.1097/COC.0000000000000239. PMID: 26558876; PMCID: PMC4892769.

[2] Chen H, Yang H, Guo L, Sun Q. The Role of Immune Checkpoint Inhibitors in Cancer Therapy: Mechanism and Therapeutic Advances. MedComm (2020). 2025 Oct 5;6(10):e70412. doi: 10.1002/mco2.70412. PMID: 41059489; PMCID: PMC12497686.

 

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