INHBE基因，学名抑制素亚基βE（Inhibin Subunit Beta E），是位于人类染色体12q13.3、编码一种属于TGF-β超家族分泌蛋白的基因。由于它与抑制素/激活素家族在序列上的同源性，曾长期被推测在生殖与发育调节中发挥作用。然而近年多项重磅遗传学研究改写了它的故事，并将其重新定义为代谢调控领域的核心靶点。
 

INHBE已从一个功能模糊的传统家族成员，转变为连接肝脏与脂肪、调控全身代谢平衡的关键枢纽，成为对抗肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病极具潜力的全新药物靶点。让我们来一起了解一下吧。
 

核心功能：作为“肝-脂轴”的枢纽，调控全身能量分配
 

INHBE在人体中表现出极强的肝脏特异性高表达，其编码的βE亚基在肝细胞内形成同源二聚体，以激活素E（Activin E）的形式作为关键肝因子分泌入血。激活素E不作用于肝脏自身，而是作为一种远程内分泌信号分子，通过血液循环特异性作用于白色脂肪组织，构成了一条清晰的“肝脂轴”。
 

INHBE的核心功能围绕“脂肪分解与能量平衡”的精准调控展开，其作用机制主要通过一条从肝脏到脂肪组织的“肝脂轴”信号通路实现。在生理状态下，肝脏适度表达的INHBE基因编码产生激活素E，后者作为肝因子进入循环系统，与脂肪细胞表面的ACVR1C受体特异性结合，启动下游信号传导。
 

激活素E与脂肪细胞膜上的ACVR1C受体结合，启动细胞内SMAD2/3信号通路，该通路转入细胞核后会抑制核心代谢转录因子PPARγ的活性。PPARγ活性下降导致其下游促进脂肪分解的多个关键基因表达降低，从而实现对脂肪动员的生理性抑制，促进能量储存。这条通路在生理状态下是维持能量稳态的负反馈调节机制，但在病理状态下（如营养过剩导致的INHBE过表达）会发生信号过度传导，持续且强效地抑制脂肪分解，直接驱动内脏脂肪堆积、胰岛素抵抗等代谢紊乱，最终促进肥胖、2型糖尿病等疾病的发生。

图源：Wave Life Sciences Ltd. (2026, January 13).

 

与核心代谢疾病的关联
 

1. 腹部肥胖与代谢综合征 
 

INHBE是驱动腹部肥胖与代谢综合征的关键因子。Rare loss of function variants in the hepatokine gene INHBE protect from abdominal obesity（《自然·通讯》2022）研究表明，其功能丧失变异可显著降低腰臀比（减少腹部脂肪），并改善甘油三酯、HDL-C等代谢指标。机制上，肥胖状态下肝脏INHBE过度表达，分泌过量激活素E，经“肝-脂轴”持续抑制脂肪分解，尤其导致内脏脂肪堆积。内脏脂肪释放的炎症因子引发胰岛素抵抗，从而系统性推动代谢综合征、2型糖尿病及心血管疾病发展。
 

2. 非酒精性脂肪性肝病 
 

INHBE与NAFLD存在复杂关联。动物模型中，INHBE缺失导致脂肪分解增强，脂肪酸涌入肝脏诱发脂肪变性。临床上，NAFLD患者常伴随INHBE表达上调，且与胰岛素抵抗正相关，提示其可作为代谢紊乱的标志物。靶向抑制INHBE或可通过减少内脏脂肪间接改善肝脏代谢。
 

3. 糖尿病 
 

INHBE是连接肥胖与2型糖尿病的关键分子枢纽。人类遗传学研究明确显示，其功能丧失变异可降低糖尿病的发病风险。研究已证实“抑制INHBE功能→降低腹部脂肪堆积→降低T2D患病风险”。在分子机制层面，INHBE/激活素E信号通路的过度激活，会通过抑制脂肪组织脂解作用，驱动内脏脂肪异常蓄积及系统性胰岛素抵抗——后者是2型糖尿病核心的病理生理基础。

 

小鼠模型
 

INHBE KO小鼠：完全敲除INHBE基因，用于验证INHBE作为治疗靶点的有效性，该模型常表现出改善的脂肪代谢、减少的腹部肥胖及胰岛素敏感性提升。
 

INHBE人源化小鼠：将小鼠的INHBE基因替换为人类基因，使其表达人类INHBE蛋白，用于评估靶向抑制人INHBE的药物在人体中的药代动力学、药效学及安全性，是药物临床前研究的关键工具。
 

hINHBE/hINHBC双基因人源化小鼠： INHBE与INHBC基因双人源化，全面地模拟人类生理环境下的信号通路，用于深入探究激活素E/INHBE轴对脂肪分布、血脂异常及非酒精性脂肪肝的调控机制。
 

明迅生物助力机制研究及药物研发
 

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参考文献：

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