在由补体系统异常引发的肾脏疾病中，补体替代途径的“过度激活”和“连锁反应放大”，是导致肾脏受损的核心原因——它会让一种叫C3的蛋白质片段在肾小球里堆积，激活补体系统的最终损伤通路，一步步破坏肾脏功能。而补体因子B（简称CFB），就是这个“致病链条”里关键的“推动者”，也是补体替代途径里不可缺少的核心分子。它的主要作用是帮助组装两种关键“工具”（C3转化酶和C5转化酶），维持这个异常反应的“正反馈循环”，让损伤一直持续[1]。

 

已有研究证实，CFB异常激活引发的补体替代途径紊乱，和多种肾脏疾病密切相关，比如C3肾小球病、IgA肾病等[1,2]。而且，以CFB为“靶点”的治疗研究已经取得了初步突破，基础的病理机制已经得到验证，正在进入候选药物研发阶段。多项临床研究显示，能抑制CFB活性的药物，可有效阻止补体替代途径的异常激活，有很大的希望转化为临床治疗药物，帮助肾病患者[2]。

 

但目前，在这些候选药物（尤其是核酸类药物）的早期研发中，遇到了一个关键难题：缺乏统一、可重复，且能直接匹配人类CFB基因序列的动物模型。这个问题严重影响了候选药物的高效筛选、用药剂量的确定，以及药物剂量和治疗效果之间精准关系的建立，拖慢了药物研发的脚步。

 

简单来说，CFB主要是由肝脏产生并释放到血液中的一种蛋白质，也是补体替代途径特有的“潜在酶”。在正常生理状态下，CFB会和C3蛋白质的裂解片段C3b结合，随后被另一种补体因子D（CFD）裂解，形成有活性的Bb片段；Bb再和C3b结合，就组装成了有功能的C3转化酶（C3bBb），这个转化酶会持续推动补体替代途径的“连锁放大”，维持正常的免疫防御功能[1]。

 

而针对CFB的靶向治疗，核心原理就是通过减少血液中C3转化酶的“原料”（也就是CFB），抑制补体替代途径的过度放大，从而减少C3和C5蛋白质的裂解，阻断补体系统对肾脏的损伤。要想在动物体内精准测试这种治疗的效果，找到合适的用药剂量，就需要一个能完整呈现“肝脏CFB表达减少→血液中CFB蛋白减少→补体替代途径活性下降→肾脏损伤改善”这一完整过程的动物模型。

 

这就凸显出“人源化CFB基因修饰动物模型”的重要性——因为目前研发的候选药物，都是针对人类的CFB基因序列设计的，而不同物种（比如小鼠、猴子）的CFB基因序列存在差异。

 

现有研究发现，像反义寡核苷酸（ASO）、GalNAc修饰的小干扰RNA（siRNA）这类核酸类药物，对靶基因序列的要求非常严格：必须针对特定动物的CFB基因序列设计，才能有效减少该动物肝脏中CFB的表达，降低血液中CFB的含量，进而抑制补体替代途径的异常激活，减轻肾脏的损伤[3,4]。如果用普通的野生型小鼠来测试针对人类CFB的候选药物，因为基因序列不匹配，根本无法准确判断药物的效果和作用机制。

 

基于这样的需求，我们计划构建的CFB人源化动物模型，核心设计思路就是将小鼠自身的CFB基因，替换成完整的人类CFB基因，同时最大程度保留小鼠体内由肝脏主导的CFB正常表达模式和组织分布特点。

 

这个模型的作用非常广泛：它可以用于测试针对人类CFB的候选药物的疗效、验证药物的作用机制，还能清晰解析“用药剂量→CFB抑制效果→补体活性变化→肾脏损伤改善”之间的关联，为候选药物的筛选、用药剂量的优化，提供一个统一、稳定、可重复的“动物测试平台”，助力靶向CFB的肾脏疾病治疗药物更快走向临床[5]。

 

参考资料：

[1]Kavanagh D, Barratt J, Schubart A, Webb NJA, Meier M, Fakhouri F. Factor B as a therapeutic target for the treatment of complement-mediated diseases. Front Immunol. 2025;16:1537974.

[2] Zhang H, Rizk DV, Perkovic V, Maes B, Canaud G, Lafayette R, Appel GB, Le Quintrec M, Rauen T, Floege J, Barratt J, et al. Results of a randomized double-blind placebo-controlled Phase 2 study propose iptacopan as an alternative complement pathway inhibitor for IgA nephropathy. Kidney Int. 2024;105(1):189-199.

[3] Grossman TR, Carrer M, Shen L, Johnson RB, Hettrick LA, Henry SP, Monia BP, McCaleb ML. Reduction in ocular complement factor B protein in mice and monkeys by systemic administration of factor B antisense oligonucleotide. Mol Vis. 2017;23:561-571.

[4] Zanchi C, Locatelli M, Corna D, Cerullo D, Fishilevich E, Desai D, Rottoli D, Donadelli R, Noris M, Zoja C, Remuzzi G, Benigni A. Liver factor B silencing to cure C3 glomerulopathy: Evidence from a mouse model of complement dysregulation. Mol Immunol. 2023;161:25-32.

[5] Schubart A, Anderson K, Mainolfi N, Sellner H, Ehara T, Adams CM, Mac Sweeney A, Liao SM, Crowley M, Littlewood-Evans A, et al. Small-molecule factor B inhibitor for the treatment of complement-mediated diseases. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(16):7926-7931.

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