全球2型糖尿病患者已达5.9亿人，预计2045年将跃升至7亿人；同期肥胖症持续流行，2030年欧美部分发达国家超重人群将超30%。面对这一巨大的代谢疾病负担，GCGR（胰高血糖素受体）作为调控糖脂代谢的核心开关，正重回代谢药靶的热搜榜。

 

当前GCGR赛道已从早期的单一拮抗，转向GLP-1R/GCGR双靶及三靶（GLP-1R/GIPR/GCGR）激动剂策略。以礼来瑞他鲁肽（Retatrutide）为代表的重磅管线进展迅猛，Ⅲ期临床显示其48周平均减重高达24.2%，并显著改善肝脏脂肪变性。

 

凭借在降糖、减重及改善代谢相关脂肪性肝病（MASLD）上的多维潜力，GCGR已成为下一代代谢疾病疗法的前沿热门靶点。

 

发病机制

 

胰高血糖素受体（Glucagon Receptor, GCGR）是一类B族G蛋白偶联受体（GPCR），广泛分布于肝细胞、胰岛α细胞及肾脏、脂肪组织中。

 

作为调控糖脂代谢的核心枢纽，GCGR除驱动肝脏糖原分解、糖异生和脂质代谢外，还参与胰岛素分泌调节及食欲抑制。

 

糖尿病（尤其是T2DM）的核心病理机制是胰岛素的绝对或相对缺乏，以及胰岛素与胰高血糖素双激素失衡，GCGR正是介导后者病理效应的关键执行者。

 

在生理状态下，胰高血糖素结合GCGR后激活下游cAMP-PKA（及PLC-IP₃）通路，在肝脏启动升糖程序，同时在胰岛层面参与构建“升糖-降糖”的负反馈网络以维持稳态。然而，在病理状态下，这一平衡被打破：

 

1）胰岛素缺乏：直接导致外周葡萄糖利用减少、脂解升高及蛋白分解增加；

 

2）胰高血糖素过量（高胰高血糖素血症）：由于α细胞失去抑制，过量胰高血糖素持续激活GCGR，加剧肝脏糖原合成受抑、分解及糖异生过度活跃，并加速酮体生成。

 

尤其在胰岛素严重匮乏时，GCGR信号成为介导内源性持续性高血糖与高酮血症的关键驱动力。即便在胰岛素水平相对稳定的患者中，GCGR的过度活化仍可直接诱导高血糖和糖尿。因此，靶向GCGR阻断这一病理性升糖信号，已成为糖尿病治疗的重要策略。

 

图源Role of Glucagon and Its Receptor in the Pathogenesis of Diabetes

 

GCGR与GLP-1R联合降糖机制：

 

正常状态下，血糖升高经β细胞上的葡萄糖转运蛋白GLUT2进入细胞，经代谢升高ATP水平，触发基础胰岛素释放。

 

与此同时，胰高血糖素通过旁分泌作用于GCGR与GLP-1R，协同刺激Gαs-cAMP-PKA通路，显著增强葡萄糖诱导的钙内流与胰岛素胞吐。值得注意的是，在营养过载（如高脂饮食）时，GCGR对胰岛素分泌的促进作用甚至优于GLP-1R。

 

基于此，GLP-1R/GCGR双靶激动剂能利用GLP-1R抑制食欲、保护β细胞，还能借助GCGR在胰岛内直接放大胰岛素分泌信号，并在肝脏抑制糖异生。这种中枢+外周+胰岛旁分泌的三重协同，构成了下一代降糖疗法坚实的机制基础。

 

图源Role of Glucagon and Its Receptor in the Pathogenesis of Diabetes

 

临床常用小鼠模型

 

相关疗法的研发仍需高度模拟人类病理特征的临床前模型作为支撑。

 

GCGR人源化小鼠：将小鼠GCGR基因替换为人类序列，保留胰高血糖素升糖表型，主要用于评估GCGR拮抗剂/单抗的药效及种属差异。

 

GLP-1R/GCGR人源化小鼠：同时替换小鼠GLP-1R与GCGR为人源序列，表型兼具GLP-1R介导的胰岛素增敏与GCGR介导的产热/脂解，是双靶点激动剂（如玛仕度肽）降糖、减重及安全性评价的核心模型。

 

GLP-1R/GIPR/GCGR人源化小鼠：三重人源化替换，表型覆盖三受体协同的强效降糖、显著体重减轻及肝脏脂肪清除，是三重激动剂临床前药效、剂量换算及脱靶风险评估的首选模型。

 

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参考资料：

[1]https://zhuanlan.zhihu.com/p/648738535

[2]Jia Y, Liu Y, Feng L, Sun S and Sun G (2022) Role of Glucagon and Its Receptor in the Pathogenesis of Diabetes. Front. Endocrinol. 13:928016. doi: 10.3389/fendo.2022.928016

 

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