血红蛋白α（HBA1/HBA2）是全球血液系统疾病领域基础研究与临床转化较深入的靶点之一，尤其在α-地中海贫血等重大遗传病的根治性治疗中发挥核心作用。

 

近年来，基于慢病毒载体介导 HBB/HBA 基因添加疗法在多中心临床中持续验证输血脱离率与安全性，数项 IND 申报正在推进中，HBA靶点的研发热度持续攀升，已成为血红蛋白病领域受关注的药物开发方向之一。

 

HBA药物靶向机制

 

HBA（HBA1/HBA2基因）编码α-珠蛋白——血红蛋白的核心组成亚基。正常成人血红蛋白由两条α链和两条β链组成（α₂β₂），α链正是HBA基因的表达产物。α-珠蛋白的合成水平由MCS-R2增强子精密调控，该增强子是α-珠蛋白表达的关键开关。

 

当HBA基因缺失或突变时，α-珠蛋白合成不足或功能异常，破坏α/β链平衡，导致血红蛋白病。由于不同疾病的链失衡方向相反，α-地贫是α链不足，β-地贫是α链相对过剩。HBA靶向治疗策略也分为两个方向：α-地贫需补充α-珠蛋白，β-地贫则需下调α-珠蛋白以恢复链平衡。

 

1）α-地中海贫血：α-珠蛋白不足

 

α-地中海贫血主要是由HBA1/HBA2基因缺失或失活突变，导致α-珠蛋白链合成显著减少或完全缺失。

 

正常成人血红蛋白（HbA）为由两条α链（HBA1/HBA2编码）与两条β链（HBB编码）组成的四聚体。当α链不足时，多余的β链无法形成稳定血红蛋白，转而自发聚合为β₄四聚体（HbH），在红细胞内沉淀为包涵体，进而引发红系前体细胞凋亡（无效造血）和成熟红细胞过早破坏（溶血性贫血）。

 

针对最重症型——血红蛋白Bart胎儿水肿综合征（α-thalassemia major, ATM），直接补充功能性HBA基因是主要治疗策略。2025年研究证实，采用慢病毒载体将HBA2基因置于优化的β-珠蛋白基因座控制区增强子调控下，可在ATM患者来源的造血干细胞中实现接近100%的转导效率，α/β珠蛋白mRNA比值恢复至接近正常生理水平，血红蛋白水平恢复50%至100%。

 

2）β-地中海贫血：α-珠蛋白过剩

 

β-地中海贫血的病理核心并非单纯的β-珠蛋白缺乏，而是α/β珠蛋白比例的严重失衡。当β链合成受阻，未被结合的游离α链会在红细胞内聚集沉淀，形成包涵体，进而触发氧化应激与膜损伤，最终导致无效造血与溶血性贫血。

 

α-血红蛋白稳定蛋白（AHSP）虽可作为分子伴侣，暂时结合并稳定游离α链，但其保护能力有限。一旦超负荷，α链聚集体便会引发连锁损伤。

基于此，适度下调α-珠蛋白表达（降至α-地贫携带者水平，即减少25%-50%）即可显著恢复链平衡，且不会诱发α-地贫。2017年，研究人员已在原代人造血干细胞中，通过基因编辑MCS-R2增强子，成功降低α/β珠蛋白mRNA比值，为链平衡疗法提供了关键概念验证。

 

图源Pathophysiology and Clinical Manifestations of the β-Thalassemias

 

临床常用小鼠模型

 

HBA介导的精准调控策略已突破单一疾病治疗局限，覆盖β-地贫、α-地贫、镰状细胞病等多个血红蛋白病领域。然而相关疗法的研发仍需高度模拟人类病理特征的临床前模型作为支撑。

 

特别是在评估α/β珠蛋白链平衡调控效率时，传统小鼠因物种差异难以真实反映人体内的靶向治疗效果。

 

HBA1人源化小鼠：将人源HBA1基因及其调控序列导入小鼠内源HBA位点，使小鼠红细胞表达人α1-珠蛋白，适用于人α-珠蛋白表达调控机制研究。

 

HBA2人源化小鼠：将人源HBA2基因导入小鼠内源HBA位点，模拟人在红系中HBA2主导表达的模式，用于α-地贫基因替代疗法及碱基编辑修复效率的临床前评价。

 

明迅生物助力机制研究及药物研发

 

在HBA靶点机制复杂、研发窗口期有限的背景下，研发速度与模型精准度是成败的关键。明迅生物自主研发的TurboMice™技术突破传统造模瓶颈，实现几乎任何目标基因位点的高效编辑。跳过传统繁育筛选，可短至2个月由胚胎干细胞直接制备完整纯合基因编辑小鼠模型。

 

明迅生物支持根据客户需求定制各类HBA相关小鼠模型，如HBA1人源化小鼠、HBA2人源化小鼠等，助您快速验证，抢占研发先机。

 

参考资料：

[1]Nienhuis AW, Nathan DG. Pathophysiology and Clinical Manifestations of the β-Thalassemias. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012 Dec 1;2(12):a011726. doi: 10.1101/cshperspect.a011726. PMID: 23209183; PMCID: PMC3543079.

 

特别声明：本文来自明迅生物公众号，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在公众号后台留言联系我们。其他合作需求，请联系sales@mingceler.com。

 

免责声明：部分素材源于网络，如有侵权，联系删除，本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表明迅生物立场，亦不代表明迅生物支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。