非综合征性耳聋（NSHL）是最常见的出生缺陷之一，其中约60%以上由遗传因素导致。DFNB1是常染色体隐性非综合征型耳聋的第一个遗传位点，定位于人类染色体13q11–q12，该区域包含GJB2和GJB6两个基因，其中GJB2是该位点上最主要的致病基因。

 

GJB2（Connexin 26, Cx26）基因突变约占常染色体隐性非综合征型耳聋的10%–25%。随着OTOF、GJB2等靶点基因治疗临床试验陆续启动，精准模拟人类致病变异的临床前模型已成为药效评价的关键瓶颈。

 

GJB2突变致聋发病机制

 

GJB2基因编码缝隙连接蛋白26（Connexin 26，Cx26），在耳蜗支持细胞和角质形成细胞中高度表达，负责相邻细胞间钾离子的循环转运，维持内耳淋巴液离子稳态与耳蜗内电位。

 

当GJB2发生致病变异时，Cx26表达缺失或功能异常，导致耳蜗钾离子回流受阻、内淋巴电位下降，毛细胞因去极化障碍及代谢紊乱逐渐凋亡，最终引发感音神经性耳聋。

 

中国人高频致病变异包括c.235delC（p.Gly79Valfs*21）、c.299_300delAT（移码）、c.176_191del16（缺失）及c.109G>A（p.Val37Ile）等，其中c.235delC为我国人群检出率最高的致病突变。欧美人群中则以c.35delG（p.Gly12fs）最为常见。

 

图源GJB2-Related Hearing Loss: Genotype-Phenotype Correlations, Natural History, and Emerging Therapeutic Strategies

 

现有小鼠模型的局限

 

传统GJB2突变耳聋小鼠面临一个重要瓶颈。c.235delC、35delG、V37I 等均为隐性功能缺失/无义突变，杂合子无表型，必须构建纯合子模型才能模拟疾病。

 

然而，小鼠的胎盘发育高度依赖GJB2（Cx26）蛋白形成的缝隙连接通道来进行母胎之间的营养（如葡萄糖）转运。GJB2功能缺失的纯合胎盘存在发育缺陷，导致胚胎在妊娠中期死亡，因此传统技术无法通过构建杂合、杂合交配获得纯合子。

 

明迅生物依托TurboMice™技术成功构建GJB2耳聋小鼠模型，利用四倍体胚胎发育成胎盘组织（胚外组织），使得携带纯合致聋突变的二倍体胚胎干细胞能够在不依赖自身GJB2功能的条件下完成胎儿发育，从而有效规避因母胎营养转运障碍导致的宫内死亡。TurboMice™技术跳过繁育筛选，可短至2个月大批量提供纯合GJB2耳聋小鼠。

 

TurboMice™四倍体补偿技术路线图
 

目前，明迅生物GJB2耳聋小鼠助力复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科研究院耳聋基因治疗团队研发新疗法。

 

其他致聋基因

 

除GJB2外，非综合征性耳聋的发病机制还涉及多种基因突变，遗传方式多样：

 

(1)离子通道蛋白编码基因：包括SLC26A4、TMC1等，对于维持内耳内外淋巴液离子及电压的稳定具有重要的作用；

 

(2)细胞外基质蛋白编码基因：如TECTA基因编码盖膜蛋白，是盖膜的重要组成蛋白；

 

(3)毛细胞突触功能蛋白：

 

OTOF基因编码Otoferlin蛋白，是耳蜗带状突触处的特异性钙离子结合蛋白，作为钙浓度传感器驱动囊泡胞吐释放及融合。OTOF基因突变导致常染色体隐性耳聋DFNB9，患者常表现为语前聋、中度至重度听力损失，部分患者表现出温度敏感性。

 

SLC17A8基因编码Vglut3蛋白，介导内毛细胞带状突触摄取谷氨酸囊泡，对听觉通路发育及编码功能至关重要。突变导致突触间隙谷氨酸水平过低，动作电位难以产生，引起常染色体显性遗传非综合征型耳聋DFNA25，临床表现为渐进性高频耳聋。

 

明迅生物助力耳聋基因治疗

 

明迅生物自主研发的TurboMice™技术突破了小鼠造模周期长和复杂模型成功率低的技术难题，短至2个月即可由胚胎干细胞直接制备完整纯合基因编辑小鼠模型。

 

明迅生物可根据特定基因病理突变定制各类耳聋模型小鼠，包括但不限于：如GJB2耳聋小鼠，OTOF-/-小鼠、Vglut3敲除小鼠、Tmc1突变小鼠等，欢迎各位老师来咨询！

 

参考资料：

[1]卜云飞，吕晓光，汪洋，等．22例非综合征型耳聋患者的致病基因突变位点分析 [J]．南京医科大学学报，2010，30(3):390-393．

[2]JiangL,WangD,HeY,ShuY.Advances in gene therapy hold promise for treating hereditary hearing loss.Mol Ther.2023 Apr5;31(4):934-950. doi: 10.1016/ j.ymthe.2023.02.001 IF: 12.4Q1. Epub 2023 Feb8. PMID: 36755494；PMCID: PMC10124073.

[3]孙怡琳,金晨曦,冯宝怡,等.听神经病的基因治疗现状[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2024,59(5):510-518.DOI:10.3760/cma.j.cn115330-20231029-00177.

[4]中华医学遗传学杂志,2020,37(03):269-276.DOI:10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2020.03.008.

[5] Morris JA, Gonzalez T, Blanton SH, Angeli SI, Liu XZ. GJB2-Related Hearing Loss: Genotype-Phenotype Correlations, Natural History, and Emerging Therapeutic Strategies. Int J Mol Sci. 2026 Jan 3;27(1):491. doi: 10.3390/ijms27010491. PMID: 41516362; PMCID: PMC12787082.

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