在药物研发的“死亡之谷”中，超过80%的临床前候选药物在人体试验中失败，“物种差异”是导致药效预测失准的关键因素之一。如何在临床前阶段，在小鼠身上观察到更接近人类的生理与药理反应？人源化小鼠正是破解这一难题的核心技术载体。

 

人源化小鼠的三大主流类型

 

根据“拟人化”策略与研究对象的不同，人源化小鼠主要分为三大类型：基因人源化、细胞/组织人源化、免疫系统人源化，适用于不同的研发场景：

这三类模型相辅相成，分别解决“药物是否识别人类靶点”、“药物能否杀伤人源病灶”以及“药物如何调控人体免疫系统”等关键问题，共同构成完整的临床前药效评价体系。

 

其中，“药物是否识别人类靶点”是主要问题。当研发的抗体或小分子药物只能识别人类靶点蛋白，而对小鼠同源蛋白完全无结合活性时，就必须在基因人源化小鼠模型上进行药效验证。

 

什么是基因人源化小鼠？

 

基因人源化是指利用基因编辑技术，将小鼠模型内源的特定基因或基因片段，原位替换（Knock-in）为其人类同源基因，从而在小鼠体内表达功能性人源蛋白，并通常伴随内源动物基因功能的沉默或缺失。

 

基因人源化的常见类型

 

全长替换人源化：将小鼠整个编码区（CDS）替换为人源 CDS。

 

结构域人源化：仅替换关键结构域（如抗体结合域），保留小鼠信号肽或胞内域以维持信号转导。

 

外显子人源化：替换包含功能片段的单个或多个外显子，用于模拟人类剪接变异或靶向特定功能段。

 

密码子人源化：微调单个或数个密码子，引入人类特异氨基酸或优化密码子偏好，用于精细功能调控。

 

全基因座人源化：替换包含调控区、内含子、外显子的完整基因座，实现人源表达模式复现。

 

多基因位点人源化：同步对多个基因或信号通路进行人源化，用于研究复杂机制或联合疗法。

 

明迅生物EnhancerPlus分析平台

 

在基因人源化过程中，人源化基因在小鼠体内的表达水平过低是常见的技术瓶颈，可能导致模型无法满足后续实验需求。

 

针对这一挑战，明迅生物独有的EnhancerPlus分析平台提供系统性解决方案。基于多年的数据积累，能精准预测Enhancer的基因组位置，人源化基因编辑策略设计有据可依，优化后更接近内源基因的表达模式及表达水平。经验证，经平台优化的策略可使人源化蛋白转录翻译效率提升3-4个数量级。

案例分享：以某客户X基因的人源化项目为例，X基因的人源化初始策略表达量极低，无法满足药物研发的需求。明迅生物采用EnhancerPlus 分析平台对其进行策略分析，并调整编辑方案，在2个月内迭代开发出第二代模型，其人源蛋白表达量提升了3个数量级，接近内源表达量水平，满足客户用药需求。

 

若采用传统技术，首次获得目标纯合小鼠的周期约10-12个月，且若无法生殖传递则可能失败；若第一代表型不理想，现有技术难以迭代，不仅因为耗时长，且模型编辑策略的优化设计需要大量表观遗传学、分子生物学等领域基础知识的储备。

 

明迅生物TurboMice™基因人源化

 

为应对基因编辑人源化周期长、迭代难的痛点，明迅生物TurboMice™技术提供一站式方案：

 

支持大片段精准插入：可实现300kb+超大片段人源基因的精准、高效敲入，助力构建多靶点或全人源化靶点小鼠；

 

优化表达水平：通过独有的EnhancerPlus分析平台进行表达优化，人源蛋白表达量接近内源表达量，满足研发用药需求；

 

快速迭代：借助F0代即纯合的优势，可快速在动物水平验证蛋白表达。若未达预期，可在ES细胞层面调整策略，2-5个月获得新一代优化模型，大幅降低研发风险与时间成本。