每年的4月11日是世界帕金森日。帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）是发病率仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病，也是全球增长最快的神经系统疾病之一。目前全球患者已超620万，而随着人口老龄化进程加速，这个数字仍在快速攀升。研究预计，到2050年全球患者人数将可能突破2520万。
 

年龄是帕金森病的主要风险因素，其平均诊断年龄为60岁。据统计，60岁以上人群的PD患病率约为1%，而到了85岁以上，患病率则上升至4%-5%。值得注意的是，帕金森病患者群体正呈现年轻化趋势，“青少年型帕金森病”患者已占据患者总人数的约10%。
 

今天，我们将聚焦于帕金森病，一起探讨它的发病机制以及相关动物模型。

 

发病机制
 

帕金森病的主要病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元的进行性死亡与缺失，这导致黑质-纹状体多巴胺能系统功能减退。由于纹状体多巴胺含量显著降低，与之相对的胆碱能系统功能则相对亢进，从而引发一系列运动症状。
 

图源Animal models of Parkinson's disease: bridging the gap between disease hallmarks and research questions

 

帕金森病的发病机制极为复杂，是多种因素共同作用的结果，主要包括以下几个方面：
 

α-突触核蛋白（α-syn）的异常聚集：这是帕金森病最标志性的病理特征。α-突触核蛋白的错误折叠和异常聚集会形成名为“路易小体”的蛋白质包涵体，这些包涵体在神经元内累积，干扰细胞正常功能，最终导致神经元死亡。
 

氧化应激与线粒体功能障碍：多巴胺代谢本身会产生自由基，使得多巴胺神经元更易受氧化损伤。同时，线粒体功能异常，特别是复合体I的功能抑制，会加剧氧化应激，导致神经元能量危机和凋亡。
 

遗传与环境因素的相互作用：帕金森病的发病机制中，遗传和环境因素的相互作用是一个重要方面。研究表明，衰老、遗传变异和环境毒素共同作用，导致多巴胺能神经元的退化。
 

神经炎症：在疾病过程中，大脑中的免疫细胞（如小胶质细胞和星形胶质细胞）会被异常激活，释放大量炎症因子，形成慢性神经炎症环境。这种炎症反应非但不能清除病变蛋白，反而会加剧周围健康神经元的损伤，形成恶性循环。
 

今年2月20日，复旦大学团队通过大规模蛋白质组分析揭示帕金森病早期生理病理变化及其潜在生物标志物，从血液中找到了帕金森病的早期预警信号。研究发现与帕金森病相关的蛋白质，HPGDS是在PD确诊前15年最早出现异常的血浆蛋白质，另有16种蛋白质同样在确诊前15年左右达到了研究者所定义的异常水平。这一发现为帕金森病的早期诊断和治疗带来了新的希望。

图 帕金森病诊断前血浆蛋白质随时间演变及其轨迹聚类 

 

 

解析帕金森病相关的关键基因与小鼠模型
 

帕金森病并非单一基因疾病，而是由多个关键基因突变或多态性共同作用引发的复杂神经退行性疾病。
 

表1  PD基因编辑小鼠

 

α-突触核蛋白（SNCA）：α-突触核蛋白（α-syn）是路易小体的主要成分，其异常折叠与聚集是帕金森病的标志性病理特征。
SNCA基因的无义突变、串联重复或调控区变异，均与家族性帕金森病密切相关。在动物模型中，常用的如A53T基因小鼠或TH启动子驱动的A53T小鼠，可在黑质-纹状体通路中特异性表达突变型α-syn，诱导蛋白聚集和神经炎症。优势在于能较好地模拟α-syn相关病理，也适合研究遗传与环境因素的交互作用。
 

LRRK2基因：LRRK2（富含亮氨酸重复激酶2）是目前已知最常见的常染色体显性遗传帕金森病致病基因，约占家族性病例的4%。即使在没有LRRK2突变的患者中，其蛋白也常处于过度激活状态，导致自噬功能障碍和α-syn异常积累。常用模型包括G2019S小鼠，能模拟LRRK2激酶活性增强导致的病理变化，适合筛选抑制LRRK2活性的候选药物。
 

Parkin（PRKN）基因：Parkin是由人类最长的基因之一——PRKN基因编码的泛素连接酶，负责标记受损蛋白以便蛋白酶体清除。Parkin功能缺失是早发性帕金森病中最常见的常染色体隐性遗传病因。常用的Parkin基因敲除小鼠是最早用于PD研究的基因小鼠模型之一。这类模型反映Parkin功能缺失导致的线粒体功能紊乱和蛋白稳态失衡。近年研究发现，激活Parkin可改善线粒体功能、缓解运动症状，甚至抵抗6-OHDA等神经毒素损伤，为治疗提供了新思路。
 

DJ-1基因：DJ-1是一种抗氧化蛋白，能中和多巴胺神经元所处的氧化微环境，其缺失已被确认为隐性遗传家族性PD的致病因素。DJ-1缺失会导致α-syn聚集加剧和线粒体异常。DJ-1 KO小鼠模型适用于研究疾病早期阶段。
 

PINK1基因：PINK1是参与线粒体应激反应和线粒体自噬的关键激酶，在早发性家族性PD中约占8%的突变比例。PINK1功能缺陷会导致线粒体质量失控，进而引发多巴胺能神经元退化。PINK1 KO小鼠模型可常见多巴胺水平下降和运动活动减少，但多数模型并不表现出典型的α-syn沉积。PINK1模型更侧重于研究线粒体功能障碍与多巴胺系统退化的关联，是探索PINK1/Parkin通路调控机制的重要工具。

 

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