每年的4月2日是“世界自闭症关注日”，旨在增进全社会对自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）的了解、接纳与支持。自闭症并非单一疾病，而是一组表现各异的神经发育状况的集合，称为“谱系”。其核心特征主要体现在社交沟通方式的差异、兴趣范围可能较为专注，以及行为或思维模式可能呈现重复性。据相关研究报告显示，我国6-12岁儿童的自闭症患病率约为0.7%。

 

发病机制
 

自闭症谱系障碍（ASD）的发病机制极为复杂，科学界普遍认为它是由遗传因素与环境因素相互作用所导致。其核心机制可概括为：基因变异引发多通路功能紊乱，并通过“肠-脑轴”与“突触-线粒体”相互作用放大神经损伤，最终影响大脑网络的正常发育。
 

具体而言，特定基因（如 Wdr45、Atg7、Fmr1、Shank3等）的突变，可导致 PI3K/AKT/mTOR、ERK/MAPK、JAKMIP1 及钙信号等关键神经元信号通路失调。这些通路异常会直接损害突触后致密区的结构与功能——包括细胞骨架的组织、突触后致密区自身的组装，以及谷氨酸能神经传递等细胞信号过程，导致大脑中谷氨酸能（主要由 NMDA/AMPA 受体介导）与 GABA 能（由 GABA 受体介导）突触之间的兴奋与抑制平衡被打破，即兴奋/抑制（E/I）平衡失衡。
 

与此同时，信号通路的紊乱会协同氧化应激，损害线粒体的功能，导致电子传递链激活不足与能量代谢障碍，进一步引发氧化应激与神经炎症反应。另一方面，外部环境因素，如母体免疫激活或肠道稳态破坏（表现为菌群失调、肠屏障受损），也会产生炎症因子或毒素。这些物质通过“肠-脑轴”——包括迷走神经和血液循环——进入大脑，反过来加剧神经元信号通路的失调与线粒体功能障碍。

最终，持续的E/I失衡、突触通讯异常及细胞能量代谢缺陷相互交织，共同导致大脑神经网络在发育过程中出现异常连接与功能失调，从而构成了ASD的神经病理学基础。

 

图源Autism spectrum disorder: pathogenesis, biomarker, and intervention therapy

 

小鼠模型
 

SHANK3突变小鼠：SHANK3蛋白是突触的“脚手架”，其突变是人类Phelan-McDermid综合征的主要病因。这类小鼠表现出显著的社交回避、过度理毛（刻板行为）和焦虑样行为。

Fmr1敲除小鼠：模拟常见的遗传性智力障碍——脆性X综合征。小鼠表现出社交异常、重复行为、多动和听觉过敏，主要用于研究突触可塑性异常和药物测试。

 

明迅生物
 

对ASD机制的深入剖析，离不开能够精准模拟人类疾病特征的动物模型。明迅生物借助自主研发的TurboMice™技术已研发了多个疾病小鼠模型，TurboMice™技术突破了小鼠造模周期长和复杂模型成功率低的技术难题，可实现几乎任何目标基因位点的编辑，可短至2个月由胚胎干细胞直接制备完整纯合基因编辑小鼠模型。

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参考文献：

Zhuang H, Liang Z, Ma G, Qureshi A, Ran X, Feng C, Liu X, Yan X, Shen L. Autism spectrum disorder: pathogenesis, biomarker, and intervention therapy. MedComm (2020). 2024 Mar 2;5(3):e497. doi: 10.1002/mco2.497. PMID: 38434761; PMCID: PMC10908366.
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