在人源肿瘤异种移植、人源免疫系统构建及免疫药效评价研究中，受体小鼠的遗传背景与免疫缺陷程度，直接决定了实验体系的上限与结果的可靠性。过去二十年间，以NPG为代表的 NOD/SCID/IL2Rγnull（NSG）系列重度免疫缺陷模型，凭借 T、B、NK 细胞三重完全缺陷及优异的人源细胞接受能力，奠定了人源化小鼠研究的基石，广泛应用于CD34造血干细胞重建、异种肿瘤移植及基础免疫治疗评价等核心场景。然而，随着肿瘤免疫、感染免疫与细胞治疗研究向纵深发展，研究者的核心诉求已从 “能否实现人源细胞植入”，转向 “能否重建功能完整、谱系均衡、微环境逼真的人类免疫系统”，特别是人源髓系细胞、树突状细胞（DC）的发育成熟及其与肿瘤微环境的动态互作，已成为当前研究亟待突破的关键瓶颈。

 

BRGSF小鼠正是针对这一核心痛点设计的新一代复合免疫缺陷受体模型。该模型以 BALB/c Rag2−/− Il2rg−/− Sirpa^NOD 为遗传背景，通过精准引入 Flt3 基因功能缺失突变构建而成。其设计理念并非简单叠加免疫缺陷位点，而是从“彻底清除宿主淋巴系屏障、减弱巨噬细胞吞噬清除、消除内源髓系生态位竞争”三个维度，系统性解除小鼠宿主环境对人源造血干细胞多谱系发育的限制。其中，Rag2 与 Il2rg双基因纯合缺失从根源上阻断小鼠 T、B、NK 细胞的发育分化，构建了无宿主适应性免疫及固有淋巴细胞干扰的基础免疫缺陷背景；Sirpa^NOD 等位基因的引入，显著增强了小鼠 SIRPα 蛋白与人 CD47 的结合亲和力，使人源造血细胞能够有效逃避小鼠巨噬细胞的 “自我 / 非我” 识别与吞噬清除，这是 NOD背景小鼠具备超强人源细胞植入能力的核心遗传决定因素；而 Flt3 基因的定向敲除，则进一步特异性削弱小鼠内源髓系祖细胞及树突状细胞的发育，为人类造血干细胞向髓系、DC谱系分化腾出了关键的体内生态位。

 

这一设计对于构建高阶人源免疫系统模型具有决定性意义。树突状细胞作为连接先天免疫与适应性免疫的 “桥梁细胞”，是抗原递呈、初始 T 细胞活化、肿瘤免疫监视及炎症反应调控的核心枢纽。在传统NSG系列免疫缺陷小鼠中，由于小鼠内源髓系细胞占据了骨髓及外周免疫器官的生态位，人源 DC 及髓系细胞的重建水平通常极低且功能不全，导致肿瘤免疫微环境模拟失真、感染免疫应答缺失，最终严重影响免疫药效评价的准确性与临床转化价值。已有研究证实，在Flt3缺陷的人源免疫系统（HIS）小鼠模型中，人源常规树突状细胞（cDC）和浆细胞样树突状细胞（pDC）均可由CD34造血前体细胞稳定分化产生，并可在外源性人源 Flt3 配体（Flt3L）诱导下实现特异性扩增，同时伴随人源 NK 细胞和功能性T细胞数量的同步提升。这表明BRGSF模型不仅解决了 “植入率” 问题，更实现了人源免疫系统不同谱系细胞的协同发育与功能成熟。

 

与经典 NPG 模型相比，BRGSF 的核心优势并非 “免疫缺陷程度更高”，而是精准解决了高阶人源化研究中特有的三大技术难题。NPG 模型凭借成熟的技术体系、稳定的异种移植能力及广泛的文献支持，仍是通用型人源肿瘤移植和基础人源化实验的首选平台。但在需要长期观察人源髓系免疫发育、DC细胞功能分化及肿瘤 - 免疫微环境互作的研究中，仅依靠 T、B、NK细胞缺失已无法充分释放人源造血干细胞的多谱系重建潜力。BRGSF 通过Sirpa^NOD等位基因降低巨噬细胞的非特异性吞噬，通过 Flt3 缺失消除宿主髓系细胞的生态位竞争，为人类髓系免疫系统的重建提供了前所未有的有利条件。同时，BRGSF采用Rag2基因缺失架构替代传统的 Prkdc^scid 突变，从根本上规避了SCID体系中普遍存在的年龄相关性免疫渗漏问题 —— 已有研究明确指出，Prkdc^scid 小鼠存在显著的品系依赖性免疫渗漏，随周龄增长可能出现功能性淋巴细胞的自发恢复，这会给周期长达 6 个月以上的长期实验引入不可控的变量。

 

因此，BRGSF小鼠是专为高阶人源免疫重建量身打造的下一代受体平台。对于需要构建CD34造血干细胞来源完整人源免疫系统的研究，BRGSF能够提供更接近人类生理状态的免疫细胞发育环境；对于肿瘤免疫研究，BRGSF首次实现了人源髓系细胞、DC细胞与肿瘤细胞在体内的共培养与动态互作，为研究肿瘤免疫逃逸机制、开发新型免疫治疗靶点提供了理想的体内模型；对于免疫药效评价，特别是作用于DC细胞激活、髓系免疫调控、先天 - 适应性免疫联动的药物（如DC疫苗、TLR 激动剂、CD40激动剂等），BRGSF能够提供比传统模型更准确、更具临床预测价值的体内评价体系。

 

综上所述，NPG是成熟、通用、应用广泛的人源化研究基础平台，而 BRGSF 则是聚焦 “高阶人源免疫重建” 与 “髓系免疫维度研究” 的专业化升级模型。其核心价值不在于单纯提高人源细胞的植入效率，而在于通过 Rag2−/− Il2rg−/− Sirpa^NOD Flt3−/−的精准基因组合，为人类造血干细胞、髓系细胞及树突状细胞构建了更适宜的体内发育微环境。随着肿瘤免疫、感染免疫、自身免疫病及细胞治疗研究的不断深入，BRGSF小鼠有望成为连接基础人源化模型与复杂临床前免疫药效评价的关键桥梁，推动新一代免疫疗法的研发与转化进程。