今年6月8日，由Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics公司联合研发的首款CRISPR基因编辑疗法：exagamglogene autotemcel（exa-cel），治疗镰刀型细胞贫血病（Sickle-cell disease，SCD）和输血依赖性β地中海贫血（TDT）的生物制品，已被美国食品药品管理局（FDA）受理上市申请，并获得了优先审评资格。

 

 

 

图1. SCD的发病机理（来源文献[1]）

 

SCD是一种常染色体显性遗传病，由于β-肽链第6位的谷氨酸被缬氨酸替代，从而产生不正常的血红蛋白S（hemoglobin S，HbS），导致红细胞呈现出镰刀状，临床表现为慢性溶血性贫血、易感染和再发性疼痛危象以致慢性局部缺血导致器官组织损害[2]。

 

TDT是一种遗传性红细胞疾病，其形成原因是由于人体在合成血红蛋白过程中的基因缺陷，导致血红蛋白的β链无法正常合成，由于缺乏正常的β珠蛋白，红细胞的生产和成熟受到影响，导致红细胞数量不足和形态异常，从而影响氧运输和供应，临床表现为凝血功能障碍、糖代谢异常、生长发育迟缓、骨质疏松、心力衰竭等[3]。

 

在全球，SCD、TDT的患者人数众多，exa-cel被FDA受理上市申请对患者而言意义非凡。

 

 

图2. Exa-cel的治疗机理（来源文献[4]）

 

exa-cel的治疗机理是收集SCD和TDT患者外周血中的造血干细胞，利用CRISPR/Cas9基因编辑技术降低造血干细胞中的BCL11A因子的表达，再将编辑后的细胞作为自体造血干细胞移植的一部分注入患者体内，使血红细胞产生高水平的胎儿血红蛋白（HbF），HbF是携带氧气的血红蛋白的一种形式，在出生时自然存在，随着婴儿的长大，血液中的血红蛋白转换为成人形式的血红蛋白（HbF）。

 

通过exa-cel治疗，可以提高HbF水平，提高输氧功能，以缓解输血依赖性β地中海贫血患者的输血需求，并减少镰刀型细胞贫血病患者的疼痛和使人衰弱的血管闭塞性危象[4]。

 

近期公布的临床试验结果显示，在17名接受治疗的SCD患者中，在随访时间为43.7个月内有16名患者未出现血管闭塞性危象；在27名接受治疗的TDT患者中有23名患者在随访时间为43.7个月内不再需要接受输血，剩余两名患者接受的输血水平分别降低80%和96%[5]。

 

Vertex公司首席医疗官兼执行副总裁Carmen Bozic医学博士表述，这种疗法为输血依赖的地中海贫血或严重镰状细胞病患者提供了功能性治疗的潜力，并具有良好的安全性，并表示此次的临床数据表明CRISPR/Cas9基因编辑细胞治疗离患者更近了一步。

 

首款治疗镰刀型细胞贫血病（SCD）和输血依赖性β地中海贫血（TDT）的CRISPR基因编辑疗法被美国食品药品管理局（FDA）受理上市申请，为众多的患者带来了福音，同时也将掀起一股基因编辑疗法的研发热潮！

 

参考资料：

[1] Sundd P, Gladwin MT, Novelli EM. Pathophysiology of Sickle Cell Disease. Annu Rev Pathol. 2019 Jan 24;14:263-292. doi: 10.1146/annurev-pathmechdis-012418-012838. Epub 2018 Oct 17. PMID: 30332562; PMCID: PMC7053558.

[2] 葛均波, 徐永健, 王辰. 内科学（第九版）: 人民卫生出版社, 2018.

[3] 韦海春, 郑敏. 重型β地中海贫血的输血治疗研究进展[J]. 中国当代医药, 2018, 25(26): 31-35.

[4] Frangoul H, Altshuler D, Cappellini M D, et al. CRISPR-Cas9 gene editing for sickle cell disease and β-thalassemia[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 384(3): 252-260.

[5] Positive Results From Pivotal Trials of exa-cel for Transfusion-Dependent Beta Thalassemia and Severe Sickle Cell Disease Presented at the 2023 Annual European Hematology Association (EHA) Congress. Retrieved Jun. 9, 2023. http://ir.crisprtx.com/news-releases/news-release-details/positive-results-pivotal-trials-exa-cel-transfusion-dependent

 

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