靶向白细胞介素-9受体（IL-9R）的疗法在自身免疫领域取得重大突破。美国AnaptysBio公司公布其抗IL-9R单抗Imsidolimab治疗中重度溃疡性结肠炎（UC）的II期研究成功。该研究提示，阻断IL-9R不仅能直接抑制炎症，还可能通过修复肠道屏障功能发挥作用。

 

IL-9R作为细胞因子信号通路的关键枢纽，在免疫相关疾病中扮演着复杂角色，让我们一起来了解一下吧！

 

IL-9R是一种I型跨膜蛋白，与共同的γ链（γc）形成异源二聚体受体复合物，由配体特异性α链（IL-9Rα）和信号转导γ链（γc）构成。它主要表达于T细胞、B细胞、肥大细胞、中性粒细胞及上皮细胞等。其核心信号通路为 JAK - STAT 通路：当 IL - 9 结合 IL - 9Rα 后，招募并激活与 IL - 9Rα 相关的 JAK1 和与 γc 相关的 JAK3，进而磷酸化 IL - 9Rα 胞内区的酪氨酸残基，为 STAT 蛋白（主要为 STAT1、STAT3、STAT5）提供锚定位点。磷酸化的 STAT 形成同源或异源二聚体，入核启动特定基因（如 BCL - 2 家族、细胞周期蛋白、炎症因子等）的转录。此外，IL - 9R 还能通过胰岛素受体底物（IRS）蛋白激活 PI3K - Akt 通路促进细胞存活，并弱激活 MAPK 通路影响细胞增殖。

 

图源An Update on Interleukin-9: From Its Cellular Source and Signal Transduction to Its Role in Immunopathogenesis

 

一、哮喘与过敏：IL-9R介导的炎症级联放大机制

 

在过敏性哮喘中，IL - 9R 扮演了 “炎症放大器” 的核心角色，驱动了从初始致敏到慢性炎症的级联反应。其机制始于纵隔淋巴结，树突状细胞提呈吸入的过敏原，在 IL - 4 和 TGF - β 作用下，驱动初始 CD4+ T 细胞分化为分泌 IL - 9 的 Th9 细胞。IL - 9 作为关键信号分子，作用于多种表达 IL - 9R 的靶细胞，形成恶性循环：在肥大细胞中，IL - 9R 信号通过 STAT3 通路，一方面促进骨髓中肥大细胞 / 嗜碱性粒细胞前体的迁移、增殖与分化；另一方面，增强其 FcεRI 介导的脱颗粒反应，释放组胺、类胰蛋白酶等介质，引发急性支气管痉挛。在气道上皮细胞中，IL - 9R 的激活诱导上皮细胞产生黏蛋白 MUC5AC 和 MUC5B，导致气道黏液过度分泌和栓塞；同时上调钙卫蛋白等警报素，持续放大 Th2 型炎症反应。在气道平滑肌中，近期研究发现，IL - 9R 的激活可增强平滑肌对组胺和乙酰胆碱的敏感性，直接导致气道高反应性。基因敲除研究证实，缺失 IL - 9R 可显著减轻模型中的气道炎症、高反应性及黏液过度分泌。

 

图源：Interleukin 9 and its Receptor: An Overview of Structure and Function

 

二、自身免疫病：IL-9R驱动的组织破坏与免疫失衡机制

 

IL - 9R 信号通过细胞特异性机制驱动自身免疫病理进程。在多发性硬化（MS）中，少突胶质细胞上的 IL - 9R 激活 STAT1 通路，诱发内质网应激并抑制髓鞘再生，直接导致脱髓鞘病变。在类风湿性关节炎（RA）中，滑膜中性粒细胞的 IL - 9R 通过 STAT5 通路显著延长细胞寿命，并刺激释放 MMP - 9 和中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），加剧骨与软骨侵蚀。溃疡性结肠炎（UC）的突破性研究发现，靶向 IL - 9R可同时修复由肠道上皮细胞紧密连接蛋白构成的肠道屏障，并诱导固有层病理性中性粒细胞凋亡，从而实现双重治疗效应。

 

三、肿瘤免疫：IL-9R信号在肿瘤微环境中的双重命运机制

 

IL - 9R 在肿瘤中的作用呈现细胞依赖性的 “双面性”。在慢性淋巴细胞白血病（CLL）等血液肿瘤中，肿瘤细胞表面的 IL - 9R 被激活后，通过 STAT3 / STAT5 通路上调 BCL - 2、MCL - 1 等抗凋亡蛋白，直接促进肿瘤存活与增殖。相反，在黑色素瘤等实体瘤中，树突状细胞（DCs）上的 IL - 9R 信号被证实能增强抗原提呈功能，并分泌 CCL20 以招募 CCR6 + 的细胞毒性 T 细胞，从而激发抗肿瘤免疫。

 

图源：Interleukin (IL)-9 Supports the Tumor-Promoting Environment of Chronic Lymphocytic Leukemia

 

小鼠模型

 

IL-9R KO小鼠：在哮喘、结肠炎模型中，其气道与肠道炎症、粘液分泌及组织损伤均显著减轻。

 

IL-9R人源化小鼠：模拟人类疾病中 IL - 9R 相关的免疫反应和病理过程,用于评估人源抗体药物的药效学特性以及研究 IL - 9R 在人类疾病中的作用机制。

 

明迅生物助力机制研究及药物研发

 

基因治疗为常见疾病带来了希望，但其研发和验证离不开动物模型的支持。明迅生物借助自主研发的TurboMice™技术已研发了多个疾病小鼠模型，TurboMice™技术突破了小鼠造模周期长和复杂模型成功率低的技术难题，可实现几乎任何目标基因位点的编辑，可短至2个月由胚胎干细胞直接制备完整纯合基因编辑小鼠模型。

 

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参考资料：

[1]https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=IL9R

[2]Chakraborty, S.; Kubatzky, K.F.; Mitra, D.K. An Update on Interleukin-9: From Its Cellular Source and Signal Transduction to Its Role in Immunopathogenesis. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 2113. https://doi.org/10.3390/ijms20092113

[3]Interleukin-9 promotes mast cell progenitor proliferation and CCR2-dependent mast cell migration in allergic airway inflammation.Pajulas, Abigail et al.Mucosal Immunology, Volume 16, Issue 4, 432 – 445.

[4]Lu Y, Hong B, Li H, Zheng Y, Zhang M, Wang S, Qian J, Yi Q. Tumor-specific IL-9-producing CD8+ Tc9 cells are superior effector than type-I cytotoxic Tc1 cells for adoptive immunotherapy of cancers. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Feb 11;111(6):2265-70. doi: 10.1073/pnas.1317431111. Epub 2014 Jan 27. PMID: 24469818; PMCID: PMC3926063.

[5]Patrussi, L.; Capitani, N.; Baldari, C.T. Interleukin (IL)-9 Supports the Tumor-Promoting Environment of Chronic Lymphocytic Leukemia. Cancers 2021, 13, 6301. https://doi.org/10.3390/cancers13246301

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