2024年，肿瘤免疫治疗领域风起云涌，多家制药巨头在TIGIT（具有免疫球蛋白和ITIM结构域的T细胞免疫受体）靶点上持续加码。尽管部分III期研究遭遇挫折，但近期Tiragolumab（抗TIGIT单抗）与阿替利珠单抗（抗PD-L1）联合治疗PD-L1高表达非小细胞肺癌的积极数据，再次点燃了业界对TIGIT作为下一代免疫检查点抑制剂的希望。

 

TIGIT靶点简介

 

TIGIT是一种主要在T细胞和NK细胞（自然杀伤细胞）表面表达的免疫检查点蛋白。它属于免疫球蛋白超家族，其结构包括细胞外免疫球蛋白可变区（IgV）结构域、一个跨膜区以及细胞内具有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫球蛋白酪氨酸尾（ITT）的胞质尾区。这种结构使TIGIT能够传递抑制性信号，在抑制免疫应答中发挥关键作用。TIGIT通过与配体CD155（PVR）等的高亲和力结合，在肿瘤微环境中扮演关键的免疫检查点角色。

 

图源TIGIT in cancer immunotherapy

 

一、肿瘤免疫逃逸：TIGIT的三大抑制机制

 

TIGIT通过多种机制抑制免疫细胞活性，促进肿瘤免疫逃逸，其作用主要包括以下三个方面：

 

首先，在树突状细胞（DC）上，TIGIT与CD155结合后可诱导CD155产生抑制性信号，从而抑制DC的成熟与活化，削弱其抗原呈递功能，最终导致T细胞无法被有效激活。

 

其次，在T细胞和NK细胞上，TIGIT与CD155结合后，通过其胞内段的ITIM和ITT结构域募集并激活SHP1/2等磷酸酶，进而去磷酸化并抑制CD3ζ、ZAP70等关键信号分子，直接抑制T细胞和NK细胞的活化与细胞毒性功能。

 

此外，TIGIT还与共刺激受体CD226竞争性结合CD155。由于TIGIT对CD155的亲和力更高，可有效“抢占”配体，从而阻断CD226所介导的T细胞与NK细胞激活信号。

 

图源TIGIT in cancer immunotherapy

 

二、自身免疫性疾病：TIGIT的复杂调控角色

 

一）类风湿性关节炎

 

在类风湿性关节炎（RA）中， TIGIT在CD4? T细胞中表达降低与疾病活动度呈负相关，而过表达TIGIT可抑制促炎因子IFN-γ和IL-17的产生、增加抗炎因子IL-10，从而缓解关节炎模型病情。然而在滤泡辅助T细胞（Tfh）上，TIGIT却可能通过上调抗凋亡分子（如Bcl-xL）促进其存活，进而增强B细胞活化和自身抗体产生。此外，在自然杀伤（NK）细胞上，TIGIT作为负调控因子，其表达在RA患者中显著降低，可能导致NK细胞过度活化，加剧炎症。

 

二）系统性红斑狼疮

 

在系统性红斑狼疮（SLE）中，TIGIT在CD4? T细胞的表达升高与疾病活动度正相关，并通过与CD155结合负向调控CD4? T细胞的增殖和IFN-γ产生，发挥保护性作用。然而，在滤泡辅助T细胞（Tfh）中，TIGIT却增强其辅助B细胞的功能，而滤泡调节性T细胞（Tfr）高表达TIGIT可抑制自身抗体产生，显示了其功能的细胞亚群特异性。在NK细胞上，SLE患者TIGIT表达显著降低，阻断TIGIT通路可恢复NK细胞功能，表明TIGIT对NK细胞具有持续的负向调控作用。

 

三）炎症性肠病

 

在炎症性肠病（IBD）中，活动期IBD患者黏膜中CD4?和CD8? T细胞上的TIGIT表达显著降低。在调节性T细胞（Treg）方面，TIGIT作为活化Treg的标志物，能增强其免疫抑制功能；在慢性结肠炎模型中，增强TIGIT信号可缓解炎症。值得注意的是，树突状细胞（DC）上CD155与Treg表面TIGIT结合后，会减少促炎因子IL-12产生。在NK细胞上，IBD患者TIGIT表达升高，阻断TIGIT可增强NK细胞功能。

 

小鼠模型

 

TIGIT KO 小鼠：用于研究TIGIT基因缺失对免疫系统功能及抗肿瘤免疫应答的基础影响。

 

TIGIT 人源化小鼠：将小鼠Tigit基因替换为人源TIGIT基因，用于评价靶向人TIGIT的抗体的体内药效和安全性。

 

hTIGIT/hPD-L1双人源化小鼠：同时表达人源TIGIT和人源PD-L1，专用于精准评估TIGIT与PD-1/PD-L1抑制剂联合疗法的效果。

 

明迅生物助力机制研究及药物研发

 

基因治疗为常见疾病带来了希望，但其研发和验证离不开动物模型的支持。明迅生物借助自主研发的TurboMice™技术已研发了多个疾病小鼠模型，TurboMice™技术突破了小鼠造模周期长和复杂模型成功率低的技术难题，可实现几乎任何目标基因位点的编辑，可短至2个月由胚胎干细胞直接制备完整纯合基因编辑小鼠模型。

 

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参考资料：

[1]Chauvin J, Zarour HM. TIGIT in cancer immunotherapy. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2020;8:e000957. https://doi.org/10.1136/jitc-2020-000957

[2]Yue C, Gao S, Li S, Xing Z, Qian H, Hu Y, Wang W, Hua C. TIGIT as a Promising Therapeutic Target in Autoimmune Diseases. Front Immunol. 2022 Jun 3;13:911919. doi: 10.3389/fimmu.2022.911919. PMID: 35720417; PMCID: PMC9203892.

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