2025 年 11 月 7 日～10 日，美国心脏协会（AHA）科学年会在美国新奥尔良隆重举行。会议期间，默沙东研究团队公布了全球首个新型口服前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）抑制剂（MK0616 Enlicitide）的 III 期研究结果。这一成果标志着在降脂治疗领域迈出了重要一步，Enlicitide decanoate 在降脂方面展现出显著疗效，且安全性良好。

 

PCSK9 靶点作为备受关注的热门靶点，其研究进展和应用前景都极具价值，让我们一起来了解一下吧！

 

PCSK9-靶点简介

 

PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）是一种由PCSK9基因编码的丝氨酸蛋白酶，主要在肝脏合成和分泌，也少量存在于小肠、胰腺、肾脏、肺和中枢神经系统等部位。它在调节血液胆固醇水平，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）方面起关键作用。PCSK9蛋白包含多个结构域，如信号肽、抑制性前结构域、枯草杆菌蛋白酶样催化结构域、铰链区和富含半胱氨酸和组氨酸的C端结构域，这些结构域决定了其蛋白水解活性及与受体的结合功能。

 

图源PCSK9 in Liver Cancers at the Crossroads between Lipid Metabolism and Immunity

 

一）高胆固醇血症：胆固醇代谢的“调控开关”

 

在肝脏中，肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）负责结合并内化LDL-C。正常情况下，LDL-C被溶酶体降解后，LDLR可循环利用。然而，PCSK9会特异性结合LDLR的EGF-A结构域，形成稳固复合物。该复合物被内吞后，在酸性内体环境中，PCSK9充当“降解信号”，引导复合物进入溶酶体，使LDLR不可逆降解，无法再循环。这导致肝细胞表面LDLR数量减少，肝脏对LDL-C的清除能力下降，血浆LDL-C水平升高，从而引发高胆固醇血症。

 

图源PCSK9 in Liver Cancers at the Crossroads between Lipid Metabolism and Immunity

 

二）动脉粥样硬化：多重机制驱动病变

 

PCSK9通过多种机制推动动脉粥样硬化。首先，它结合并降解肝细胞表面的LDLR，导致血浆LDL-C水平升高。升高的LDL-C渗透到动脉内膜下并氧化为氧化型LDL（ox-LDL），被单核细胞吞噬后形成泡沫细胞，构成动脉粥样硬化的早期病变——脂肪条纹。

 

关键机制在于，PCSK9由巨噬细胞和血管平滑肌细胞（VSMCs）分泌，并通过自分泌/旁分泌作用于这些细胞。PCSK9与细胞膜上的Toll样受体4（TLR4）结合，激活核因子κB（NF-κB）信号通路，诱导促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）释放，加剧局部炎症反应。这种炎症环境进一步促进VSMCs的增殖和迁移，并导致泡沫细胞凋亡，形成坏死核心。最终，PCSK9通过协同放大“高胆固醇血症”与“血管壁局部炎症”两大核心环节，推动动脉粥样硬化斑块的形成、进展及不稳定性增加。

 

 

图源PCSK9 as an Atherothrombotic Risk Factor

 

三）癌症免疫：新兴的明星机制

 

大量研究表明PCSK9在多种癌症（如肝细胞癌、结直肠癌、直肠腺癌、食管癌、胃腺癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等）中存在异常表达。PCSK9可促进癌细胞增殖、抑制凋亡、增强侵袭和转移能力，其机制涉及调节胆固醇代谢、诱导内质网应激、影响MAPK/PI3K等信号通路。

 

PCSK9通过双重机制驱动肿瘤进展：在癌细胞内部，它激活KRAS-MAPK和PI3K-Akt等促生存信号通路，并上调HSP70表达，从而促进增殖与侵袭；同时，它通过调节Bax/Bcl-2比例、抑制caspase活性及下调XIAP等分子，有效阻断细胞凋亡过程。此外，PCSK9还能降解PTEN等抑癌蛋白，诱导治疗抵抗。在肿瘤微环境中，PCSK9通过降解癌细胞表面MHC-I分子，削弱抗原呈递，帮助肿瘤逃避免疫监视；同时，它直接结合T细胞表面LDLR，干扰T细胞受体循环至膜表面，从而抑制T细胞活化及杀伤功能。这些机制共同导致免疫逃逸，并可能增强免疫检查点抑制剂的耐药性。

 

图源Targeting proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9): from bench to bedside

 

基因治疗

 

基因编辑技术：利用脂质纳米颗粒（LNP）包裹基因编辑组件，静脉注射后被肝细胞摄取，实现肝脏靶向编辑，直接使肝细胞内的PCSK9基因永久失活。

 

RNA干扰疗法：通过N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）连接小干扰RNA（siRNA），特异性结合肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），精准递送至肝脏，降解PCSK9 mRNA，阻止其蛋白合成。

 

基因编辑酶技术：使用归巢内切酶（Meganuclease），通过腺相关病毒（AAV）载体递送至肝脏，特异性切割PCSK9基因，造成功能丧失性突变。

 

小鼠模型

 

PCSK9 KO小鼠：其最显著的表型是血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平极低（降低约40%-60%），并且肝细胞表面的LDL受体（LDLR）蛋白数量显著增加。

 

PCSK9人源化小鼠：表达人源PCSK9且代谢正常，专用于评价靶向人PCSK9的抗体、RNAi药物及小分子的体内药效。

 

PCSK9 HU / ApoE KO双基因小鼠：在ApoE基因敲除（导致严重高脂血症和自发动脉粥样硬化）的疾病背景上，引入人源PCSK9基因。

 

肝脏特异性PCSK9敲除小鼠：PCSK9在肝细胞中的特异性敲除，主要用于精准验证肝脏靶向药物的体内作用机制。

 

明迅生物助力机制研究及药物研发

 

基因治疗为常见疾病带来了希望，但其研发和验证离不开动物模型的支持。明迅生物借助自主研发的TurboMice™技术已研发了多个疾病小鼠模型，TurboMice™技术突破了小鼠造模周期长和复杂模型成功率低的技术难题，可实现几乎任何目标基因位点的编辑，可短至2个月由胚胎干细胞直接制备完整纯合基因编辑小鼠模型。

 

明迅生物可根据客户需求定制各类PCSK9相关小鼠模型，如PCSK9 KO小鼠、PCSK9人源化小鼠、PCSK9 HU / ApoE KO双基因小鼠、肝脏特异性PCSK9敲除小鼠等，欢迎各位老师来咨询。

 

参考资料：

[1]Sotler T, Šebeštjen M. PCSK9 as an Atherothrombotic Risk Factor. Int J Mol Sci. 2023 Jan 19;24(3):1966. doi: 10.3390/ijms24031966. PMID: 36768292; PMCID: PMC9916735.

[2]Bao, X., Liang, Y., Chang, H. et al. Targeting proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9): from bench to bedside. Sig Transduct Target Ther 9, 13 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-023-01690-3

[3]Liu X, Bao X, Hu M, Chang H, Jiao M, Cheng J, Xie L, Huang Q, Li F, Li CY. Inhibition of PCSK9 potentiates immune checkpoint therapy for cancer. Nature. 2020 Dec;588(7839):693-698. doi: 10.1038/s41586-020-2911-7. Epub 2020 Nov 11. PMID: 33177715; PMCID: PMC7770056.

[4]Mei W, Faraj Tabrizi S, Godina C, Lovisa AF, Isaksson K, Jernström H, Tavazoie SF. A commonly inherited human PCSK9 germline variant drives breast cancer metastasis via LRP1 receptor. Cell. 2025 Jan 23;188(2):371-389.e28. doi: 10.1016/j.cell.2024.11.009. Epub 2024 Dec 9. PMID: 39657676; PMCID: PMC11770377.

[5]Rademaker G, Hernandez GA, Seo Y, Dahal S, Miller-Phillips L, Li AL, Peng XL, Luan C, Qiu L, Liegeois MA, Wang B, Wen KW, Kim GE, Collisson EA, Kruger SF, Boeck S, Ormanns S, Guenther M, Heinemann V, Haas M, Looney MR, Yeh JJ, Zoncu R, Perera RM. PCSK9 drives sterol-dependent metastatic organ choice in pancreatic cancer. Nature. 2025 Jul;643(8074):1381-1390. doi: 10.1038/s41586-025-09017-8. Epub 2025 May 21. PMID: 40399683.

特别声明：本文来自明迅生物公众号，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在公众号后台留言联系我们。其他合作需求，请联系sales@mingceler.com。

 

免责声明：部分素材源于网络，如有侵权，联系删除，本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表明迅生物立场，亦不代表明迅生物支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。