范可尼贫血
 

什么是范可尼贫血？

 

范可尼贫血（Fanconi Anemia, FA）是一种罕见的遗传性骨髓衰竭综合征，主要呈常染色体隐性遗传，约2%为X连锁隐性遗传。该病以先天性发育异常、进行性骨髓衰竭和恶性肿瘤易感性显著增高为特征。临床表现为咖啡牛奶斑（55%）、身材矮小（51%）、肢体缺陷（43%）、头面部异常（26%）、眼部异常（23%）及肾脏异常等。

 

全球发病率约为1/16万，亚洲人群发病率相对较低。所有年龄段FA患者的癌症累积发病率约30%，包括血液系统恶性肿瘤（如MDS、急性髓系白血病）和实体肿瘤（如头颈部鳞癌、乳腺癌、卵巢癌等），其中实体肿瘤占30%-40%。

 

发病机制

 

FA其核心发病机制是FA/BRCA通路功能缺陷，导致细胞无法有效修复DNA链间交联（Interstrand Crosslinks, ICLs）。ICLs是共价连接DNA双链的严重基因损伤，会物理性阻碍DNA的复制与转录进程，进而引发基因组不稳定。

 

从分子流行病学角度看，FA患者中涉及的基因突变以FANCA最为常见（约占60%-70%），其次为FANCC（7%-15%）和FANCG（约10%）。
 

 

图源Comprehensive review on Fanconi anemia: insights into DNA interstrand cross-links, repair pathways, and associated tumors

 

当DNA复制叉遇到ICLs时，复制过程停滞，FANCM–FAAP24–MHF1/2复合物识别并结合停滞叉，进而募集FA核心复合体（由FANCA、FANCB、FANCC等至少8种蛋白组成）。该复合体通过其E3泛素连接酶组分FANCL催化FANCD2–FANCI异二聚体（ID2复合体）发生单泛素化，形成通路激活的“分子开关”。单泛素化的ID2复合体从核心复合体解离，紧密结合于ICLs邻近的染色质区域，作为平台募集下游修复因子，如FANCP/SLX4和核酸内切酶XPF–ERCC1（FANCQ），执行ICLs的解链切割。

 

解链后产生的DNA缺口通过两条协同路径完成修复：跨损伤合成（Translesion Synthesis, TLS）由易错聚合酶REV1–Polζ等介导，在损伤对面进行核苷酸插入；随后通过同源重组（Homologous Recombination, HR）机制，以姐妹染色单体为模板进行高保真修复，此过程依赖BRCA2（FANCD1）–PALB2（FANCN）–RAD51（FANCR）复合物介导的链入侵与Holliday联结体解析。修复完成后，USP1–UAF1去泛素化酶复合物去除FANCD2的泛素标记，使通路失活。

 

若FA基因发生双等位基因突变，导致上述通路功能丧失，细胞无法修复内源性（如醛类代谢物）或外源性（如化疗药物）诱导的ICLs，造成DNA损伤累积、染色体断裂，最终引发进行性骨髓衰竭、先天性发育异常及肿瘤易感性显著增高（如急性髓系白血病、头颈部鳞癌等）。

 

图源Comprehensive review on Fanconi anemia: insights into DNA interstrand cross-links, repair pathways, and associated tumors

 

 

基因治疗

 

RP-L102慢病毒基因疗法：该疗法通过自失活慢病毒载体将功能正常的FANCA基因导入患者自体的CD34+造血干细胞，以修复其DNA损伤修复能力。经G-CSF与普乐沙福动员后，采集的干细胞在优化的低氧、短时培养体系中完成体外转导，该疗法目前已进入多中心II期临床试验阶段。

 

 

小鼠模型

 

USP1^-/-小鼠：全身性敲除Usp1基因导致FANCD2持续单泛素化，破坏其核焦点形成与ICL修复功能。表现为造血缺陷、生殖细胞减少及对交联剂高度敏感，是研究FA通路负调控机制与去泛素化作用的理想工具。

 

FANCA^-/- 小鼠：通过靶向删除FancA基因第4-7外显子，该模型不表现明显先天异常或严重血液学异常，但生育能力显著下降，常用于FA核心复合体功能研究。

 

FANCC^-/- 小鼠：表现出对DNA交联剂（如MMC）的显著敏感性及染色体断裂增加，是研究FA通路早期激活的重要工具。

 

FANCD2^-/- 小鼠：敲除通路枢纽蛋白FANCD2导致整个下游修复功能丧失。该模型表型严重，胚胎致死率高，存活个体表现为显著发育异常、骨髓衰竭及肿瘤易感性，是研究FA通路核心机制与造血干细胞功能的经典模型。

 

 

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参考资料：

[1]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559133/

[2]Choi J, Jung M. Head and Neck Cancer in Fanconi Anemia: Clinical Challenges and Molecular Insights into a DNA Repair Disorder. Cancers (Basel). 2025 Sep 18;17(18):3046. doi: 10.3390/cancers17183046. PMID: 40970532; PMCID: PMC12447561.

[3]Fang, C., Zhu, Z., Cao, J. et al. Comprehensive review on Fanconi anemia: insights into DNA interstrand cross-links, repair pathways, and associated tumors. Orphanet J Rare Dis 20, 389 (2025). https://doi.org/10.1186/s13023-025-03896-w

[4]习必鑫， 胡群， 刘爱国. 范可尼贫血基因治疗研究进展[J]. 临床儿科杂志， 2023， 41(2): 156. DOI: 10.12372/jcp.2023.21e1465.

[5]Parmar K, D'Andrea A, Niedernhofer LJ. Mouse models of Fanconi anemia. Mutat Res. 2009 Jul 31;668(1-2):133-40. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2009.03.015. Epub 2009 Apr 10. PMID: 19427003; PMCID: PMC2778466.
 

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