什么是视网膜母细胞瘤？

 

视网膜母细胞瘤(retinoblastoma, RB)是一种最常见的儿童眼内肿瘤, 其发生始于RB1肿瘤抑制基因的双等位基因失活，或（在少数RB1野生型病例中）由MYCN癌基因的高水平扩增驱动。

 

视网膜母细胞瘤(RB)可分为单侧（约占病例的60%-70%）和双侧（30%-40%）两种类型。双侧肿瘤通常具有遗传性，且发病年龄较早。该肿瘤约占所有儿童恶性肿瘤的2%~4%，全球新生儿发病率约为1/16,000。

 

发病机制

 

视网膜母细胞瘤的发病机制核心是RB1肿瘤抑制基因的双等位基因失活。在遗传型病例中，患者胚系携带一个RB1突变等位基因，视网膜发育期间另一等位基因发生体细胞失活；散发型病例则需在同一视网膜细胞内连续发生两次体细胞突变。RB1编码的pRb蛋白是细胞周期G1/S检查点的关键调控因子，其通过保守的口袋结构域与E2F转录因子（主要为E2F1-E2F3）结合，并募集组蛋白去乙酰化酶等染色质修饰复合物，形成转录抑制复合体，从而阻遏细胞周期相关基因表达。RB1失活导致E2F持续激活，引发细胞周期失控性增殖，形成肿瘤前体。

 

单纯RB1失活多导致良性视网膜瘤，其恶性演进需积累其他遗传变异。MYCN基因扩增是关键协同事件，通过剂量效应驱动增殖并抑制分化与凋亡，与侵袭转移密切相关。染色体不稳定性导致1q增益、6p增益及16q缺失等非整倍体改变，进一步破坏基因表达平衡。高级别肿瘤中常见TP53突变（凋亡逃逸）、PTEN缺失（激活PI3K/AKT通路）及BCOR突变（表观遗传失调）等事件，共同增强细胞生存、基因组不稳定及治疗抵抗。表观遗传异常如KDM6B等高甲基化亦参与分化阻滞及恶性进展。

 

 

图源RB1 in cancer: different mechanisms of RB1 inactivation and alterations of pRb pathway in tumorigenesis

 

小鼠模型

 

RB1 KO小鼠：RB1基因功能完全丧失，纯合胚胎在妊娠中期因神经系统和造血系统发育严重缺陷而死亡。该模型主要用于研究RB1基因在胚胎发育中的关键作用，以及验证其作为肿瘤抑制基因的功能。

 

MYCN过表达小鼠：在视网膜感光前体细胞中特异性过表达MYCN原癌基因，其关键特征是在没有RB1突变的情况下，能独立诱发视网膜母细胞瘤。该模型主要用于探索MYCN致癌信号网络、评估靶向MYCN的药物疗效。

 

RB条件性敲除小鼠：实现在特定细胞类型（如视网膜祖细胞）和特定时间点敲除RB1基因，能控制肿瘤发生的时空位置，它主要用于深入研究肿瘤的细胞起源、揭示RB1缺失后的早期分子事件。

 

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参考资料：

[1]周园,李才锐.视网膜母细胞瘤表观遗传学机制的研究进展[J]. 中华眼底病杂志,2025,41(07)：566-571.DOI:10.3760/cma.j.cn511434-20250217-00057

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