在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一款靶向转铁蛋白受体1（TFR1）的全人源单克隆抗体（JST-TFR09）公布了I/II期临床数据，在复发/难治性急性髓系白血病（AML）和弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中展现出可控的安全性和初步抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）达到35%。

 

TFR1靶点作为连接细胞代谢与增殖的关键分子，让我们一起来了解一下吧！

 

转铁蛋白受体1（transferrin receptor 1，TFR1，也称为CD71），由TFRC基因编码，是一种90kDa的II型跨膜糖蛋白。作为介导细胞铁摄取的关键受体，TFR1在调节细胞铁代谢和维持铁稳态中发挥核心作用。其单体由760个氨基酸构成，包含胞外C末端结构域、跨膜区及细胞内N末端结构域；其中C端结构域是转铁蛋白（transferrin, TF）的结合位点。功能性TFR1以同源二聚体形式存在于细胞膜，并通过细胞表面的二硫键连接。

 

TFR1是铁死亡的标志性蛋白之一，在增殖活跃的细胞（如造血细胞、上皮细胞）中高表达，并在多种恶性肿瘤中异常上调。其胞外段特异性结合载铁转铁蛋白后，通过网格蛋白包被的内吞作用形成内体。在酸性内体环境中，铁离子被释放，随后经二价金属转运蛋白（DMT1）转入胞质，进而参与DNA合成、能量代谢等关键生物学过程，以满足细胞快速增殖的需求。

 

图源Antibodies Targeting the Transferrin Receptor 1 (TfR1) as Direct Anti-cancer Agents

 

一、肿瘤领域：驱动恶性增殖与免疫逃逸的双重推手

 

由于快速增殖的癌细胞高度依赖铁，TFR1在多种恶性肿瘤中常异常高表达，其表达水平与食管鳞癌、乳腺癌、卵巢癌等多种实体瘤及白血病、淋巴瘤等血液肿瘤的不良预后显著相关。其促癌机制主要体现在两方面：

 

1、代谢重编程与增殖信号激活

 

癌基因（如c-MYC）和缺氧微环境通过直接结合TFRC基因启动子区，协同上调其转录。铁离子作为RRM2辅因子驱动脱氧核苷酸合成，并激活MAPK/ERK和PI3K/AKT通路促进细胞周期进展。铁依赖的芬顿反应（Fenton reaction）产生活性氧（ROS），但癌细胞通过上调谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和胱氨酸/谷氨酸反向转运体（System Xc-）抵抗铁死亡（ferroptosis）。

 

2、免疫微环境代谢竞争

 

肿瘤细胞通过高表达TFR1进行铁掠夺，导致微环境中铁离子相对匮乏。活化的T细胞同样依赖TFR1满足其克隆扩增的铁需求，这种代谢竞争致使T细胞内铁不足，损害线粒体功能，抑制白细胞介素-2（IL-2）等关键细胞因子产生，最终导致T细胞耗竭，助力肿瘤免疫逃逸。靶向TFR1的单克隆抗体（如JST-TFR09）通过Fab段特异性结合肿瘤细胞表面的TFR1，其Fc段可进一步募集并激活自然杀伤（NK）细胞和巨噬细胞，分别引发强大的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和吞噬作用（ADCP），实现对肿瘤细胞的清除。

 

图源Antibodies Targeting the Transferrin Receptor 1 (TfR1) as Direct Anti-cancer Agents

 

二、贫血疾病：系统性铁稳态失衡

 

在贫血疾病中，TFR1是铁稳态调控的核心。IRP-IRE系统上调十二指肠绒毛上皮细胞DMT1和铁转运蛋白（FPN）表达，增强膳食铁吸收与循环释放。红细胞前体细胞TFR1膜表达显著增加，最大程度摄取转铁蛋白结合铁。白介素-6（IL-6）通过JAK-STAT通路诱导肝细胞产生铁调素（Hepcidin），其与巨噬细胞FPN结合引发泛素化降解，阻断铁再循环。即使红系祖细胞TFR1代偿性上调，也无法有效合成血红蛋白。

 

三、神经退行性疾病：脑铁代谢紊乱

 

大脑铁稳态失衡是神经退行性病变的重要特征。在阿尔茨海默病中，β-淀粉样蛋白（Aβ）寡聚体与过度磷酸化tau蛋白可能干扰TFR1的内吞循环，导致神经元铁异常蓄积，引发氧化应激与线粒体功能障碍。在帕金森病中，黑质多巴胺能神经元内TFR1表达异常，铁沉积与α-突触核蛋白聚集形成恶性循环，加剧脂质过氧化和神经元死亡。

 

图源The role of iron in brain ageing and neurodegenerative disorders

 

小鼠模型

 

TFRC敲除小鼠：TFRC基因功能完全缺失，纯合小鼠在妊娠中期（约E12.5-E14.5）死亡，表现为严重的造血缺陷和神经系统发育异常。

 

TFRC神经元特异性敲除小鼠：在特定神经元中成功敲除TFRC，专用于研究大脑铁代谢紊乱与神经退行性疾病。

 

人源化TFRC小鼠：插入人源TFRC基因序列，使其能内源性表达功能性的人TFR1蛋白，维持小鼠体内基本的铁代谢稳态，是研究靶向人TFR1药物（如抗体、ADC）体内效应的理想工具。

 

明迅生物助力机制研究及药物研发

 

基因治疗为常见疾病带来了希望，但其研发和验证离不开动物模型的支持。明迅生物借助自主研发的TurboMice™技术已研发了多个疾病小鼠模型，TurboMice™技术突破了小鼠造模周期长和复杂模型成功率低的技术难题，可实现几乎任何目标基因位点的编辑，可短至2个月由胚胎干细胞直接制备完整纯合基因编辑小鼠模型。

 

明迅生物可根据客户需求定制各类TFRC相关小鼠模型，TFRC敲除小鼠、TFRC神经元特异性敲除小鼠、人源化TFRC小鼠等，欢迎各位老师前来咨询。

 

参考资料：

[1]Torti SV, Torti FM. Iron and cancer: more ore to be mined. Nat Rev Cancer. 2013 May;13(5):342-55. doi: 10.1038/nrc3495. Epub 2013 Apr 18. PMID: 23594855; PMCID: PMC4036554.

[2]Candelaria, P. V., Leoh, L. S., & Daniels-Wells, T. R. (2021). Antibodies targeting the transferrin receptor 1 (TfR1) as direct anti-cancer agents. Frontiers in Immunology, 12, 607692. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.607692

[3]Ward RJ, Zucca FA, Duyn JH, Crichton RR, Zecca L. The role of iron in brain ageing and neurodegenerative disorders. Lancet Neurol. 2014 Oct;13(10):1045-60. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70117-6. PMID: 25231526; PMCID: PMC5672917.

[4]Shimosaki S, Nakahata S, Ichikawa T, Kitanaka A, Kameda T, Hidaka T, Kubuki Y, Kurosawa G, Zhang L, Sudo Y, Shimoda K, Morishita K. Development of a complete human IgG monoclonal antibody to transferrin receptor 1 targeted for adult T-cell leukemia/lymphoma. Biochem Biophys Res Commun. 2017 Mar 25;485(1):144-151. doi: 10.1016/j.bbrc.2017.02.039. Epub 2017 Feb 8. Erratum in: Biochem Biophys Res Commun. 2020 Sep 17;530(2):486. doi: 10.1016/j.bbrc.2020.05.147. PMID: 28189691.

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