2024年6月，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）的放射性配体疗法¹⁷⁷Lu-FAP-2286（NovoFib）的II期研究数据。该疗法在多种晚期实体瘤（如胰腺癌、乳腺癌）中显示出良好的耐受性和令人鼓舞的抗肿瘤活性，尤其是在治疗难度极高的肉瘤样癌和化疗耐药患者中观察到部分缓解，为FAP靶向治疗带来了新的希望。

 

FAP靶点作为肿瘤基质调控的核心分子，其在肿瘤微环境中的独特表达和多重功能正成为研究热点，让我们一探究竟。
 

成纤维细胞活化蛋白（FAP）是一种II型跨膜丝氨酸蛋白酶，几乎完全由肿瘤间质中大量存在的癌相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts, CAFs）表达。在正常成人组织中，FAP的表达水平极低，但在超过90%的上皮源性恶性肿瘤（包括胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌等）的肿瘤相关成纤维细胞中显著高表达。

 

FAP由760个氨基酸构成，可划分为三个主要结构域：一个较短的胞内结构、跨膜结构域，以及功能性的胞外结构域。胞外结构域包含两个关键功能亚基：七叶β-螺旋桨结构域和α/β水解酶结构域。β-螺旋桨结构域由七个叶片围绕中央孔道构成，起到"分子过滤器"的作用，选择性调控底物进入；而α/β水解酶结构域则包含催化活性中心。这种三维构象使FAP能够同时具备二肽基肽酶和内肽酶活性，并在与整合素等分子相互作用、形成同源/异源二聚体过程中发挥关键作用。

图源The role of fibroblast activation protein in health and malignancy

 

FAP通过调控细胞外基质、细胞内信号转导、肿瘤免疫微环境及血管生成等多个生物学过程，促进肿瘤发展的分子机制。

 

一） 促进肿瘤侵袭与转移

 

FAP通过其酶活性依赖性与非酶活性依赖性机制，显著增强肿瘤细胞的侵袭与转移能力。其胞外结构域所具有的内肽酶活性，可特异性切割变性的I型与III型胶原，有效降解细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM），为肿瘤细胞迁移创造物理通道。FAP通过其β-螺旋桨结构域与整合素（如α3β1）等细胞表面受体发生相互作用，形成复合物，进而激活细胞内小GTP酶Rac1信号通路，直接驱动肌动蛋白细胞骨架重组，增强细胞运动性。此外表达FAP的癌相关成纤维细胞能够重塑ECM的拓扑结构与力学特性，为肿瘤细胞提供促侵袭的“微环境龛”。

 

二）驱动免疫抑制与治疗耐受

 

FAP阳性CAFs是塑造肿瘤免疫抑制微环境的关键介质，其主要通过物理隔绝与主动抑制两种途径诱导免疫耐受。一方面，此类细胞是趋化因子CXCL12的主要来源，其在肿瘤实质边缘形成化学梯度屏障，阻碍细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic T Lymphocytes, CTLs）向瘤床内部的浸润，导致“免疫豁免”表型。另一方面，FAP+ CAFs通过分泌CCL2，大量招募髓源性抑制细胞（Myeloid-Derived Suppressor Cells, MDSCs）等具有强大免疫抑制功能的细胞群体至肿瘤部位，直接抑制效应T细胞的活化与增殖。研究还发现，FAP本身可在MDSCs上表达，并通过激活AKT信号通路，直接诱导T细胞功能耗竭与异常分化，从而削弱抗肿瘤免疫应答，导致免疫检查点抑制剂等疗法的耐药。

 

三） 诱导肿瘤血管生成

 

FAP通过直接与间接机制参与肿瘤血管生成过程。直接机制体现在其在新血管内皮细胞上的表达，通过酶切底物（如神经肽Y）产生具有促血管生成活性的片段。间接机制则源于其对ECM的降解作用，为内皮细胞迁移和毛细血管新生提供空间，同时FAP+细胞分泌的血管内皮生长因子（VEGF）等因子进一步加速了血管生成。

 

四）调控关键致癌信号通路

 

FAP的表达能直接扰动癌细胞内的多条关键信号通路，从而影响细胞的增殖、存活和恶性转化。

 

PI3K/AKT通路：在口腔鳞癌等模型中，敲低FAP导致p-AKT水平下降，细胞周期蛋白表达降低，从而抑制增殖。这表明FAP是PI3K/AKT通路的上游激活器。

 

SHH/GLI通路：在肺癌细胞中，FAP过表达激活SHH通路下游的转录因子GLI1，诱导上皮-间质转化，增强侵袭能力。

 

双重角色FAK：在乳腺癌中，FAP过表达反而降低了FAK的磷酸化，与细胞运动能力下降相关。这揭示了FAP功能的细胞类型特异性。

 

图源The role of fibroblast activation protein in health and malignancy

 

小鼠模型

 

FAP-/-小鼠：敲除FAP基因，可用于研究FAP在正常生理和病理过程中的作用，在肿瘤发生和发展过程中表现出显著的肿瘤抑制表型。

 

hFAP小鼠：引入人类FAP基因，使其在小鼠体内表达人类FAP蛋白，可用于评估针对人类FAP的药物疗效，特别是在肿瘤治疗中的应用。

 

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参考资料：

[1]van der Heide CD, Campeiro JD, Ruigrok EAM, van den Brink L, Ponnala S, Hillier SM, Dalm SU. In vitro and ex vivo evaluation of preclinical models for FAP-targeted theranostics: differences and relevance for radiotracer evaluation. EJNMMI Res. 2024 Dec 24;14(1):125. doi: 10.1186/s13550-024-01191-6. PMID: 39718718; PMCID: PMC11668701.

[2]Fitzgerald AA, Weiner LM. The role of fibroblast activation protein in health and malignancy. Cancer Metastasis Rev. 2020 Sep;39(3):783-803. doi: 10.1007/s10555-020-09909-3. PMID: 32601975; PMCID: PMC7487063.

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