在免疫治疗领域，IL-4Rα作为IL-4和IL-13两条关键炎症通路的共同受体，其在2型免疫应答中发挥核心调控作用，是哮喘和特应性皮炎等领域的重要治疗靶点。靶向药物度普利尤单抗（Dupilumab）在2024年全球销售额将近141亿美元，展现出巨大的商业潜力。
 

随着Dupilumab等药物在全球市场取得显著商业成功，以及其适应症正从皮肤病和呼吸道疾病向肿瘤微环境等领域不断拓展，IL-4Rα已成为继PD-1之后，另一个具备高度临床转化价值和广阔市场前景的明星靶点。

 

靶点解析：2型免疫的超级枢纽
 

白细胞介素4受体α亚基（Interleukin-4 Receptor Alpha，IL-4Rα，又称CD124）是免疫球蛋白超家族的重要成员，是IL-4和IL-13两种关键2型细胞因子共同的信号转导亚基。
 

从结构上看，IL-4Rα是一种跨膜糖蛋白受体，广泛表达于多种免疫细胞表面（如B细胞、T细胞、巨噬细胞等），同时在非造血细胞（如角质形成细胞、上皮细胞、成纤维细胞）上也有表达。IL-4Rα通过与不同的配体亚基组合形成两种功能各异的受体复合物：I型受体由IL-4Rα与共同γ链（γc）组成，特异性结合IL-4，主要表达于造血免疫细胞；II型受体由IL-4Rα与IL-13Rα1组成，可被IL-4或IL-13激活，广泛表达于非造血细胞。

 

IL-4Rα在三大疾病中的致病机制
 

特应性皮炎（AD）
 

IL-4Rα作为IL-4/IL-13信号的关键共同受体，是特应性皮炎（AD）发病的核心枢纽。在角质形成细胞中，IL-4/IL-13通过II型受体（IL-4Rα/IL-13Rα1）激活JAK1/TYK2-STAT6通路，显著抑制丝聚蛋白（Filaggrin）等关键分化蛋白及长链神经酰胺合成，破坏皮肤屏障。同时，IL-4通过I型受体作用于淋巴系细胞，诱导Th2分化及B细胞IgE类别转换，并上调IL-31Rα增强神经元致痒信号。该通路还抑制抗菌肽表达、促进金黄色葡萄球菌黏附，最终导致屏障缺陷启动免疫失调，免疫失调促进微生物定植，微生物定植加剧瘙痒搔抓的恶性循环。

 

哮喘
 

IL-4Rα 作为 IL-4 和 IL-13 的共同受体亚基，是驱动 2 型哮喘（T2-high asthma）发病的核心枢纽。 配体与 I 型或 II 型受体结合后，激活 JAK1/JAK3 或 JAK1/TYK2 激酶，进而磷酸化 STAT6。磷酸化的 STAT6 形成二聚体转入核内，启动关键基因转录：在气道结构层面，STAT6 直接调控气道上皮细胞，诱导杯状细胞化生、黏液过度分泌（如 MUC5AC）及气道高反应性。同时促进嗜酸性粒细胞（EOS）浸润及平滑肌增生，最终导致哮喘发作，其特征表现为IgE介导的过敏反应、慢性嗜酸性炎症、气道黏液栓及气流受限。
 

图源IL-4/IL-13 axis as therapeutic targets in allergic rhinitis and asthma

 

肿瘤
 

IL-4Rα通过介导I型与II型IL-4受体信号，在肿瘤微环境中驱动微肿瘤的形成与进展。一方面，IL-4结合IL-4Rα后，在造血细胞（如淋巴细胞）中诱导IL-4Rα与γC亚基异二聚化形成I型IL-4R，激活JAK蛋白，进而启动IRS/PI3K/AKT和JAK/STAT6两条主要通路，促进IL-4响应基因转录及T细胞mTOR依赖的分化，调控免疫细胞功能；另一方面，在上皮源性肿瘤细胞及微环境基质细胞中，IL-4Rα与IL13Rα1亚基组成II型IL-4R，IL-4通过该受体激活PI3K/AKT、MAPK/ERK、JAK/STAT6及mTOR等多条下游通路，直接增强癌细胞的迁移、侵袭、存活及增殖能力，同时诱导葡萄糖和谷氨酰胺代谢重编程以支持肿瘤生长。
 

图源Targeting IL4/IL4R for the treatment of epithelial cancer metastasis

 

小鼠模型
 

IL-4Rα -/-小鼠：完全敲除IL-4Rα基因，导致I型和II型IL-4受体信号均丧失，是研究IL-4Rα在系统性免疫调节中核心作用的经典模型。
 

IL-4/IL-4Rα 双人源化小鼠:同时表达人源IL-4和人源IL-4Rα，可用于评估人源化抗体药物的药效与安全性，是研究人类特异性IL-4Rα靶向治疗的标准模型。
 

IL-4Rα fl/fl K14-Cre小鼠: 在角质形成细胞（表皮主要细胞类型）中特异性敲除IL-4Rα，可精准研究其在皮肤屏障、炎症反应及肿瘤微环境中的局部功能机制。

 

助力研究
 

基因治疗为常见疾病带来了希望，但其研发和验证离不开动物模型的支持。明迅生物借助自主研发的TurboMice™技术已研发了多个疾病小鼠模型，TurboMice™技术突破了小鼠造模周期长和复杂模型成功率低的技术难题，可实现几乎任何目标基因位点的编辑，可短至2个月由胚胎干细胞直接制备完整纯合基因编辑小鼠模型。

明迅生物可根据客户需求定制各类IL-4Rα相关的小鼠模型，如IL-4Rα -/-小鼠、IL-4/IL-4Rα 双人源化小鼠、IL-4Rα fl/fl K14-Cre小鼠等，欢迎各位老师前来咨询。

 

 

参考文献
 

1、Bankaitis KV, Fingleton B. Targeting IL4/IL4R for the treatment of epithelial cancer metastasis. Clin Exp Metastasis. 2015 Dec;32(8):847-56. doi: 10.1007/s10585-015-9747-9. Epub 2015 Sep 18. PMID: 26385103; PMCID: PMC4651701.

2、Nur Husna SM, Md Shukri N, Mohd Ashari NS, Wong KK. IL-4/IL-13 axis as therapeutic targets in allergic rhinitis and asthma. PeerJ. 2022 May 30;10:e13444. doi: 10.7717/peerj.13444. PMID: 35663523; PMCID: PMC9161813.

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