每年5月19日是世界炎症性肠病日。炎症性肠病（IBD）是一类异质性疾病，主要以慢性复发性肠道炎症为特征，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。它与普通的肠易激综合征或感染性腹泻有本质区别：它是免疫系统攻击自身肠道组织引发的非自愈性、终身性疾病，且常并发肠道穿孔、狭窄及结直肠肿瘤。
 

据统计UC与CD的发病率存在显著地域差异：北美洲、 亚洲、欧洲的UC最高发病率分别为19.2/10万、6.3/10万、24.3/10万；CD的最高发病率则分别为20.2/10 万、5.0/10 万、12.7/10 万。

 

发病机制
 

IBD的发病并非由单一因素导致，而是肠道黏膜免疫失调、肠道屏障损伤、微生物群失调及活性氧（ROS）稳态失衡等多种机制共同作用的结果。
 

 

图源Inflammatory bowel diseases: pathological mechanisms and therapeutic perspectives

 

肠道黏膜免疫失调
 

肠道黏膜免疫失调本质是先天免疫过度激活与适应性免疫失衡形成的恶性循环。
 

在分子层面，TLR2/4介导的NF-κB通路过度激活是炎症爆发的起点，驱动TNF-α、IL-1β等促炎因子大量释放，直接加剧组织损伤。同时，黏膜缺氧微环境与活性氧（ROS）失衡形成双重打击：缺氧诱导因子HIF-1α试图上调屏障基因发挥保护，但HIF-2α却促进上皮炎症与增殖，潜在增加致癌风险；而NADPH氧化酶（NOX1/2）、双氧化酶（DUOX2）异常活化导致ROS过量，虽生理上用于抗菌，却会破坏上皮细胞DNA与蛋白质，加速病情进展。
 

在细胞层面，NK细胞与γδ T细胞出现代谢重编程——线粒体功能障碍与mTORC1抑制使其分泌大量IL-17、TNF-α，却丧失原有的细胞毒性与病原体清除能力，导致炎症持续且难以修复。

 

肠道黏膜适应性免疫失调
 

研究表明适应性免疫反应在IBD的发病机制和进展中起关键作用。T细胞亚群的谱系失衡构成了核心病理：Th1/Th17效应细胞的过度扩增与调节性T细胞（Treg）的功能受损，打破了关键的免疫稳态。这种失衡导致促炎因子（TNF-α、IFN-γ、IL-17）大量释放，而抗炎介质（如IL-10）相对匮乏，形成自我放大的炎症级联。
 

除经典的CD4+ T细胞外，B细胞的病理作用日益凸显。黏膜中B细胞异常活化及BAFF水平升高，不仅驱动局部抗体反应，还通过CCR8-CCL1等轴被招募至结肠，通过增强分化加剧炎症反应。
 

肠道屏障损伤
 

肠道上皮细胞（IECs）构成肠道屏障的前线防御，肠道屏障功能障碍是IBD发生发展的核心驱动环节，其病理本质在于上皮连接缺陷与内质网应激（ERS）的共同作用。紧密连接蛋白（如Claudin家族、Occludin）的异常表达及Claudin-2介导的“渗漏表型”，往往先于临床炎症出现，提示其在疾病起始中的关键作用。同时，ERS与线粒体功能障碍引发胞内稳态失衡，叠加TNF-α/IFN-γ等促炎因子通过MLCK/MLC及JAK/STAT通路加剧上皮损伤，而IL-22等保护性机制相对匮乏。这种结构破坏与免疫微环境失衡共同导致了上皮损伤-修复稳态的崩溃，最终驱动慢性炎症的持续进展。

 

肠道微生物群失调
 

肠道微生物群失调特征表现为产丁酸菌耗竭与致病菌富集。这种失调不仅通过短链脂肪酸（SCFA）缺乏削弱上皮屏障，更驱动Th17等异常免疫反应，打破免疫稳态。同时，致病菌可直接破坏紧密连接，而益生菌则通过代谢物及免疫调节发挥保护作用。因此菌群结构改变与宿主屏障-免疫互作的双向失衡，构成了IBD慢性炎症持续进展的病理基石。

 

活性氧（ROS）稳态失衡
 

活性氧（ROS）的动态失衡包括线粒体、NADPH氧化酶及髓系细胞来源的ROS爆发。在生理状态下，适量ROS参与免疫防御与上皮稳态维持；但在病理条件下，过量ROS不仅直接引发上皮屏障破坏与黏膜损伤，还通过调控Th1/Th17极化及巨噬细胞表型转换，加剧免疫紊乱。此外，ROS驱动的铁死亡（ferroptosis）与脂质过氧化进一步放大炎症级联反应，并与肠道微生态形成负向互作，共同推动IBD的慢性化与纤维化进程。
 

 

图源Inflammatory bowel diseases: pathological mechanisms and therapeutic perspectives

 

常用小鼠模型
 

IL-10 ⁻/⁻ 小鼠：因缺乏关键抗炎因子，在SPF环境下会自发产生慢性结肠炎，是研究免疫耐受打破及微生物-宿主相互作用的标准模型。
 

TCRα ⁻/⁻ 小鼠：T细胞受体缺失导致免疫失调，特征为Th2偏向的免疫反应，常伴有自身抗体，主要用于模拟溃疡性结肠炎（UC）的病理机制。
 

Mdr1a ⁻/⁻ 小鼠：多药耐药基因缺失导致上皮屏障缺陷，在菌群刺激下易发Th1/Th17型结肠炎，常用于评估屏障功能在IBD起始中的作用。
 

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参考文献：

1、Yang X, Guo H, Zou M. Inflammatory bowel diseases: pathological mechanisms and therapeutic perspectives. Mol Biomed. 2026 Jan 7;7(1):2. doi: 10.1186/s43556-025-00395-z. PMID: 41495287; PMCID: PMC12775382.

2、张捷，吴殿磊.炎症性肠病发病机制的研究进展J.生物过程,2024,14(4):225-234. D0I: 10.12677/bp.2024.144028

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