什么是ADC药物？

 

抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugate, ADC）由抗体、连接子和细胞毒药物组成，通过抗原靶向结合与细胞内药物释放实现肿瘤杀伤。近年来，随着Enhertu（T-DXd）、T-DM1等重磅药物的成功，ADC已成为肿瘤治疗领域发展最快、竞争最激烈的赛道之一。

 

Modular components of ADCs.

Schematic representation of an antibody–drug conjugate (ADC), with the antibody in green, linker in blue and payload in yellow.

 

ADC药物的原理

 

ADC的作用机制是一个多步骤的级联过程，核心在于“靶向递送、细胞内释放”：

 

靶向结合：ADC通过抗体部分特异性识别并结合肿瘤细胞表面的靶抗原。

 

内吞与转运：抗原-ADC复合物通过受体介导的内吞作用进入细胞，形成内体，最终转运至溶酶体。

 

药物释放：连接子在溶酶体（或肿瘤微环境）中被酶解或化学降解，释放出细胞毒药物。

 

细胞毒杀伤：释放的药物作用于细胞内靶点（如DNA、微管蛋白），诱导肿瘤细胞凋亡。

 

旁观者效应（Bystander Effect）：部分疏水性较强的毒素可穿透细胞膜，扩散至周围抗原阴性或低表达的肿瘤细胞，发挥更广泛的杀伤作用。

 

 

Mechanisms of action of ADCs.

 

ADC药物的开发难点

 

尽管原理看似直观，ADC的开发却面临极高的技术壁垒，被称为“复杂中的复杂”：

 

靶点选择难：理想的靶点应在肿瘤组织高表达、正常组织低表达，且具备高效的内吞能力。但许多潜在靶点存在“靶内毒性”（正常组织也表达），或内吞效率低下，导致治疗窗口极窄。

 

“黄金三角”平衡难：抗体、连接子、载荷三者的优化组合（如药物抗体比DAR、连接子稳定性、疏水性等）需要精细平衡，稍有不慎就会导致毒性过大或药效不足。

 

脱靶与系统毒性：连接子在血液中提前裂解会导致全身毒性；Fc段与免疫细胞表面的Fc受体（FcγR）结合可能引发非靶细胞摄取（如血小板减少、间质性肺病）。

 

耐药性问题：肿瘤细胞可通过抗原下调、内吞缺陷、药物外排泵上调等机制产生耐药。

 

临床转化预测难：传统小鼠模型因物种差异（靶点、免疫机制、代谢酶不同），往往无法准确预测人体的药代动力学（PK）、药效学（PD）和毒性反应，导致临床失败率高。

 

ADC药物临床前实验与基因编辑小鼠的应用

 

基因编辑小鼠技术贯穿了ADC临床前研究的全链条。其核心价值在于：还原人源靶点、免疫机制和代谢环境，解决传统模型的“物种偏差”问题。

 

靶点验证与发现

 

确认“这个抗原真的能扛ADC”是第一步。

 

靶点人源化敲入（KI）模型：将小鼠同源基因替换为人类靶点序列，保留内源生理表达模式。

 

CRISPR抗原阳性/阴性配对模型：通过敲除靶点基因，直接证明“药效来自抗原介导的内吞，而非被动富集”。

 

抗体发现与优化

 

全人源抗体平台小鼠：通过基因编辑将小鼠免疫球蛋白可变区置换为人源序列，保留完整小鼠免疫系统，可经免疫直接筛选出高亲和力、全人源的治疗性抗体，降低免疫原性风险。

 

双抗ADC开发平台：利用基因编辑构建共同轻链小鼠，从根本上解决双特异性抗体的轻重链错配问题，已成功产出TROP2×EGFR等双靶点ADC候选分子。

 

药效评价

 

CRISPR同基因模型：在同一遗传背景下构建抗原表达+/-的肿瘤细胞，是验证靶点特异性、旁观者效应的“金标准”。

 

人源化免疫系统（HIS）小鼠：将人造血干细胞（CD34+）或PBMC移植到免疫缺陷小鼠中，重建人类免疫系统，用于评价Fc依赖的抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）和吞噬作用（ADCP），以及ADC与免疫检查点抑制剂的联合用药效果。

 

PK/PD与连接子稳定性

 

FcRn人源化小鼠：小鼠FcRn与人IgG结合特性不同，会导致ADC半衰期预测偏差。人源化FcRn模型可将半衰期预测准确度提升至与临床高度相关（r²=0.95）。

 

FcγR人源化小鼠：人源IgG与鼠FcγR交叉反应差，传统小鼠会掩盖Fc工程化抗体的效应功能或毒性。全人源FcγR敲入模型能正确评估Fc变异体，并预测血小板清除、肝毒性等风险。

 

安全性评价

 

靶内毒性预测：靶点人源化模型可提前暴露正常组织表达靶点带来的毒性风险。

 

脱靶/Fc介导毒性：hFcγR模型能复现FcγR驱动的非靶细胞摄取毒性（如T-DXd的间质性肺病、T-DM1的血小板减少），这是野生型小鼠和非人灵长类（NHP）难以模拟的。

 

免疫相关毒性：HIS模型用于评估免疫激活导致的不良反应。

 

耐药机制与生物标志物

 

利用患者来源异种移植（PDX）模型进行连续给药诱导耐药，结合基因编辑（如CRISPR筛选）反向验证耐药基因，为临床试验中的患者分层和联合用药提供精准的生物标志物。

 

总结

 

ADC（抗体药物偶联物）由抗体、连接子和细胞毒药物组成，通过抗原靶向结合与细胞内药物释放实现肿瘤杀伤。该类药物开发面临靶点选择受限、治疗窗口窄、脱靶毒性、耐药及临床转化预测困难等挑战。基因编辑小鼠模型通过靶点人源化敲入、CRISPR基因敲除及免疫/代谢基因人源化改造，在临床前研究中支撑靶点验证、全人源抗体发现、药效评估、PK/PD分析及安全性预测，有效降低物种差异导致的数据偏差。该技术已成为ADC研发流程中的关键工具，未来结合多基因复合编辑与PDX/类器官模型，将进一步改善临床转化效率。

 

参考文献：

[1]Drago, J., Modi, S., & Chandarlapaty, S. (2021). Unlocking the potential of antibody-drug conjugates for cancer therapy. Nature Reviews Clinical Oncology, 18(6), 327–344. https://doi.org/10.1038/s41571-021-00470-8

[2]Dumontet, C., Reichert, J. M., Senter, P. D., Lambert, J. M., & Beck, A. (2023). Antibody-drug conjugates come of age in oncology. Nature Reviews Drug Discovery, 22(8), 641–661. https://doi.org/10.1038/s41573-023-00709-2

[3]Zippelius, A., Tolaney, S. M., Tarantino, P., Balthasar, J. P., Thurber, G. M., ... & et al. (2025). Unveiling the molecular and immunological drivers of antibody-drug conjugates in cancer treatment. Nature Reviews Cancer. https://doi.org/10.1038/s41568-025-00869-w

[4]Bender, M. J., Lee, S. T., Sullivan, T. B., & et al. (2019). Antibody-Drug Conjugate-Based Therapeutics: State of the Science. Journal of the National Cancer Institute. https://doi.org/10.1093/jnci/djz035

[5]Hammood, M., Craig, A. W., & Leyton, J. V. (2021). Impact of endocytosis mechanisms for the receptors targeted by the currently approved antibody-drug conjugates (ADCs). Pharmaceuticals, 14(7), 674. https://doi.org/10.3390/ph14070674

 

特别声明：本文来自明迅生物公众号，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在公众号后台留言联系我们。其他合作需求，请联系sales@mingceler.com。

免责声明：部分素材源于网络，如有侵权，联系删除，本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表明迅生物立场，亦不代表明迅生物支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。