什么是原发性酪氨酸血症？

 

原发性酪氨酸血症（Tyrosinemia）是一组由酪氨酸代谢通路中特定酶缺陷引起的遗传性代谢病统称。根据缺陷酶的不同，临床主要分为三种亚型：I型（HT1）、II型（TAT缺乏症）和III型（HPD缺乏症）。

 

其中，遗传性酪氨酸血症1型（HT1）是该组疾病中最常见、最严重的类型，由酪氨酸分解代谢途径最后一步关键酶——延胡索酰乙酰乙酸水解酶（FAH）缺乏或缺陷引起，其在全球范围内的发病率约为1:100,000。

 

该病主要可分为急性与慢性两种临床类型。急性型多在婴儿期早期起病，进展迅猛，常表现为严重的肝损伤、凝血功能障碍、黄疸及高甲硫氨酸血症，可迅速导致肝功能衰竭，危及生命。慢性型起病较晚，常见于婴儿后期或儿童期，以进行性肝纤维化或肝硬化、肾小管功能障碍（表现为范可尼综合征）为主要特征，且患肝细胞癌的风险显著增高。

 

发病机制

 

原发性酪氨酸血症I型（HT1）是由FAH基因突变导致延胡索酰乙酰乙酸水解酶（FAH）缺陷所引起的。在正常代谢中，酪氨酸经一系列酶促反应（TAT、HPD、HGD、MAI、FAH）逐步分解为延胡索酸和乙酰乙酸，进入三羧酸循环或参与能量代谢。当FAH酶失活时，其底物—延胡索酰乙酰乙酸（Fumarylacetoacetate）无法正常分解，在肝、肾细胞中蓄积，并部分转化为琥珀酰乙酰乙酸，进而生成HT-1特征性毒性代谢物-琥珀酰丙酮（Succinylacetone）。

 

这些蓄积的毒性代谢物通过多重机制引发典型临床表现：琥珀酰丙酮可强效抑制δ-氨基-γ-酮戊酸脱水酶，阻断血红素合成通路，导致δ-氨基-γ-酮戊酸蓄积，从而引发类似急性间歇性卟啉症的神经系统与腹部危象；同时，琥珀酰丙酮与延胡索酰乙酰乙酸通过改变肾小管上皮细胞膜的流动性并干扰其重吸收功能，导致葡萄糖、氨基酸及磷酸盐等物质的尿中异常丢失，表现为范可尼综合征；在肝脏中，这些毒性物质直接诱导肝细胞损伤、坏死与凋亡，并持续干扰能量代谢与诱发氧化应激，最终导致肝功能衰竭、肝硬化，并显著增加肝细胞癌的发生风险。

 

图源Diagnosis and treatment of tyrosinemia type I: a US and Canadian consensus group review and recommendations

 

小鼠模型

 

FAH敲除小鼠：敲除小鼠的FAH基因，模拟人类HT1的病理状态，包括急性肝衰竭、肾小管损伤以及高发的肝细胞癌。长期存活的FAH ⁻/⁻小鼠是研究由慢性肝损伤、炎症和再生驱动肝细胞癌发生的独特模型。

 

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参考资料：

[1]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1515/

[2]Chinsky JM, Singh R, Ficicioglu C, van Karnebeek CDM, Grompe M, Mitchell G, Waisbren SE, Gucsavas-Calikoglu M, Wasserstein MP, Coakley K, Scott CR. Diagnosis and treatment of tyrosinemia type I: a US and Canadian consensus group review and recommendations. Genet Med. 2017 Dec;19(12). doi: 10.1038/gim.2017.101. Epub 2017 Aug 3. PMID: 28771246; PMCID: PMC5729346.

[3]Anne Bergeron, Myreille D'Astous, David E. Timm, Robert M.Tanguay,Structural and Functional Analysis of Missense Mutations in Fumarylacetoacetate Hydrolase，the Gene Deficient in Hereditary Tyrosinemia Type 1*，Journal of Biological Chemistry，Volume 276, Issue 18,2001,Pages 15225-15231，ISSN 0021-9258，https://doi.org/10.1074/jbc.M009341200.

[4]Tang Y, Kong Y. Hereditary tyrosinemia type Ⅰ: newborn screening, diagnosis and treatment. Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2021 Aug 25;50(4):514-523. English. doi: 10.3724/zdxbyxb-2021-0255. PMID: 34704422; PMCID: PMC8777462.

 

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