什么是结节性硬化综合症？

 

结节性硬化综合症（Tuberous Sclerosis Complex, TSC）是一种罕见的常染色体显性遗传病，主要影响大脑、皮肤、肾脏、心脏和肺部等多个器官。TSC 的典型特征包括皮质结节、癫痫发作、智力障碍、面部血管纤维瘤、肾血管平滑肌脂肪瘤（AML）等。其全球发病率约为 1/6000~1/10,000，是神经皮肤综合征中最常见的一种。

 

发病机制

 

结节性硬化症的发病机制核心在于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）信号通路的异常激活，其源头是TSC1或TSC2基因的功能失活突变。TSC1基因编码的hamartin蛋白与TSC2基因编码的tuberin蛋白在细胞内形成稳定的异二聚体复合物，该复合物作为小GTP酶Rheb的GTP酶激活蛋白（GAP），在生理状态下通过促进Rheb的GTP水解，维持Rheb处于无活性的GDP结合状态，从而对下游mTORC1信号通路形成强效抑制。

 

当TSC1或TSC2发生致病突变导致蛋白复合物功能丧失时，Rheb-GTP异常累积并持续激活mTORC1。活化的mTORC1磷酸化其关键下游底物4E-BP1和S6K1/2，进而解除翻译抑制、增强核糖体生物合成，驱动细胞异常生长、增殖与代谢重编程，最终导致多器官错构瘤及组织结构病变的形成。

 

另外生长因子通过激活PI3K-AKT通路可进一步调节TSC1/TSC2复合物功能。生长因子与受体结合后，经IRS蛋白等适配器激活PI3K，催化膜磷脂PIP2生成第二信使PIP3。PIP3募集PDK1和AKT至细胞膜，AKT在Thr308位点被PDK1磷酸化而激活。活化的AKT可磷酸化TSC2的多个位点，抑制TSC1/TSC2复合物的GAP活性，从而在生理条件下暂时解除对mTORC1的抑制，以适应细胞生长需求。然而在TSC患者中，TSC1/TSC2复合物的基础功能已因基因突变丧失，使得上游AKT信号失去调控靶点，导致mTORC1通路处于持续且不受控制的活化状态，导致结节性硬化综合症发生。
 

 

图源 TSC1 and TSC2 gene mutations and their implications for treatment in Tuberous Sclerosis Complex: a review

 

 

基因治疗

 

AAV介导的基因替代疗法：通过腺相关病毒载体，向中枢神经系统递送功能性TSC1基因，以补偿因突变丧失的蛋白功能，从而重建对mTORC1通路的抑制。临床前研究显示，颅内注射AAV9-TSC1可有效逆转Tsc1条件性敲除小鼠的病理表型，包括减少皮质结节、延长生存期及抑制癫痫发作。该方法是目前针对TSC1突变最具前景的根治性策略之一，而针对TSC2基因的递送（因其cDNA过大）仍是领域内重点攻关的技术挑战。

 

小鼠模型

 

GFAP-Cre TSC1^flox/flox小鼠：在星形胶质细胞及其前体细胞中条件性敲除TSC1基因。小鼠表现为星形胶质细胞增生、神经元突触功能异常，并出现自发性癫痫以及学习记忆和社会行为障碍，适用于研究TSC相关癫痫发生机制与神经精神共病的细胞学基础。

 

Nestin-Cre TSC2^flox/flox小鼠：在神经前体细胞中特异性敲除TSC2基因，导致严重的神经发育异常，包括大脑结构紊乱、神经元迁移障碍、髓鞘形成减少和顽固性癫痫，是研究皮质结节形成机制及早期干预策略的经典模型。

 

明迅生物助力基因治疗

 

基因治疗为罕见病带来了希望，但其研发和验证离不开动物模型的支持。明迅生物借助自主研发的TurboMice™技术已研发了多个罕见病小鼠模型，TurboMice™技术突破了小鼠造模周期长和复杂模型成功率低的技术难题，可实现几乎任何目标基因位点的编辑，可短至2个月由胚胎干细胞直接制备完整纯合基因编辑小鼠模型。

 

明迅生物可根据客户需求定制各类TSC小鼠模型，如GFAP-Cre Tsc1^flox/flox小鼠、Nestin-Cre Tsc2^flox/flox小鼠等，欢迎各位老师咨询！

 

参考资料：

[1]Nellist M, Sancak O, Goedbloed M, Adriaans A, Wessels M, Maat-Kievit A, Baars M, Dommering C, van den Ouweland A, Halley D. Functional characterisation of the TSC1-TSC2 complex to assess multiple TSC2 variants identified in single families affected by tuberous sclerosis complex. BMC Med Genet. 2008 Feb 26;9:10. doi: 10.1186/1471-2350-9-10. PMID: 18302728; PMCID: PMC2291454.

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