什么是家族性高胆固醇血症？

 

家族性高胆固醇血症（FH）是最常见的常染色体显性遗传病，主要由LDLR、APOB、PCSK9或LDLRAP1等基因致病变异引起。主要表现为低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著升高，如不干预将形成动脉粥样硬化等心血管疾病。

 

FH分为杂合型（HeFH）和纯合型（HoFH）。杂合型疾病（HeFH）患病率约为1：500，而纯合型疾病（HoFH）属于罕见病，患病率通常在 1/160,000 至 1/300,000 之间。

 

胆固醇代谢

 

要理解 FH，首先需要了解正常的胆固醇代谢过程。人体胆固醇主要来自两种来源：一是从食物中摄取的膳食胆固醇，二是细胞自行合成的胆固醇，其中肝脏贡献了全身绝大多数的胆固醇。

 

胆固醇代谢本质上是肝脏与外周组织间的一种双向流动平衡。在外周组织中，多余的胆固醇转移给高密度脂蛋白（HDL），形成成熟的HDL；随后，肝脏通过特定受体（如LDLR）选择性地从血液中摄取 HDL 或低密度脂蛋白（LDL）。与此同时，肝脏也会将自身合成的胆固醇打包成极低密度脂蛋白（VLDL）释放入血，供外周组织使用。这种由HDL介导的逆向转运机制，结合肝脏对LDL的清除，共同维持了全身胆固醇的动态平衡。

 

图源Familial Hypercholesterolemia: The Most Frequent Cholesterol Metabolism Disorder Caused Disease

 

发病机制

 

FH的发病机制主要由特定基因突变引起，其中LDLR基因的致病变异最为常见（占FH病例的80–85%），其次是APOB（5–10%）、PCSK9（2%）以及LDLRAP1（＜1%）。纯合LDLRAP1变异通常会导致另一种疾病--常染色体隐性高胆固醇血症（ARH）。

图源Genetic and molecular architecture of familial hypercholesterolemia

 

LDLR突变：LDLR基因突变导致 FH的核心原理是受体功能丧失，导致肝脏清除 LDL 的能力下降。正常情况下，肝细胞表面的LDLR 负责摄取血液中的 LDL，将其内吞降解以维持血脂平衡。一旦基因发生突变（如缺失、无义或剪接突变），受体蛋白的合成、运输、结合或回收环节便会受阻，使得LDL 无法被正常摄取，大量堆积在血液中，引发持续的高胆固醇血症及动脉粥样硬化。

 

APOB突变：APOB基因突变导致对LDLR的结合不足。通常由APOB致病变异的LDL-C水平低于LDLR致病变异引起的水平。

 

PCSK9突变：PCSK9突变可分为功能丧失（LOF）和功能增益（GOF）两种类型。LOF变体产生的蛋白质活性较差，而GOF变体则会产生更多活性蛋白。GOF变异与LDL-C水平升高相关，因为它们在细胞外增强对LDLR的亲和力，还能在细胞内加速LDLR的降解，导致细胞膜上的LDLR表达减少，进而导致血浆LDL积累。

 

LDLRAP1突变：LDLRAP1突变是LDL受体（LDLR）循环过程中的关键缺陷，导致常染色体隐性高胆固醇血症。其突变会损害LDLR-LDL复合物的内化，功能失调的LDLRAP1无法正常形成网格蛋白包覆的内体，抑制低密度脂蛋白（LDL）的摄取，从而增加血浆LDL-C的积累。

 

图源Familial Hypercholesterolemia: The Most Frequent Cholesterol Metabolism Disorder Caused Disease

 

动脉粥样硬化

 

基于上述机制，FH患者因LDLR等功能缺陷导致血液中LDL-C水平持续升高，过量的胆固醇成为驱动动脉粥样硬化的核心诱因。这些过量的脂质会穿过血管内皮，在动脉壁内滞留并被氧化修饰，触发慢性炎症反应。在炎症信号的驱动下，单核细胞被招募至血管内膜下，分化为巨噬细胞并大量吞噬氧化脂质，形成泡沫细胞。大量泡沫细胞聚集构成动脉粥样硬化斑块的脂质核心，同时血管平滑肌细胞迁移并分泌胶原，形成覆盖斑块的纤维帽。

 

随着病程进展，斑块内部炎症持续，导致脂质核心扩大、纤维帽变薄、稳定性下降。不稳定的斑块可能发生破裂，暴露促凝物质，引发血小板聚集和血栓形成，最终导致动脉粥样硬化。
 

图源Familial Hypercholesterolemia: The Most Frequent Cholesterol Metabolism Disorder Caused Disease

 

常用小鼠模型

 

LDLR⁻/⁻小鼠：敲除LDLR基因，模拟肝脏清除LDL-C能力严重受损，血浆胆固醇显著升高，常需配合高脂饮食诱导以加速动脉粥样硬化斑块形成，广泛应用于FH发病机制探索。

 

APOE⁻/⁻小鼠：敲除APOE基因，模拟脂蛋白代谢障碍，主要用于研究动脉粥样硬化炎症免疫机制及脂质代谢基础通路。

 

PCSK9人源化小鼠：将小鼠PCSK9基因全长替换为人PCSK9基因全长序列，确保人源PCSK9基因在小鼠体内的特异性表达。适用于胆固醇代谢相关研究与PCSK9靶向基因治疗药物的研发。

 

明迅生物助力基因治疗

 

基因治疗为罕见病带来了希望，但其研发和验证离不开动物模型的支持。明迅生物借助自主研发的TurboMice™技术已研发了多个罕见病小鼠模型，TurboMice™技术突破了小鼠造模周期长和复杂模型成功率低的技术难题，可实现几乎任何目标基因位点的编辑，可短至2个月由胚胎干细胞直接制备完整纯合基因编辑小鼠模型。

 

明迅生物可根据客户需求定制各类FH小鼠模型，如LDLR⁻/⁻小鼠、APOE⁻/⁻小鼠、PCSK9人源化小鼠等，其中PCSK9人源化小鼠可短至2个月批量供应，欢迎各位老师来咨询。

 

参考资料：

[1]Benito-Vicente A, Uribe KB, Jebari S, Galicia-Garcia U, Ostolaza H, Martin C. Familial Hypercholesterolemia: The Most Frequent Cholesterol Metabolism Disorder Caused Disease. Int J Mol Sci. 2018 Nov 1;19(11):3426. doi: 10.3390/ijms19113426. PMID: 30388787; PMCID: PMC6275065.

[2]Abifadel M, Boileau C. Genetic and molecular architecture of familial hypercholesterolemia. J Intern Med. 2023 Feb;293(2):144-165. doi: 10.1111/joim.13577. Epub 2022 Oct 17. PMID: 36196022; PMCID: PMC10092380.

[3]Suryawanshi YN, Warbhe RA. Familial Hypercholesterolemia: A Literature Review of the Pathophysiology and Current and Novel Treatments. Cureus. 2023 Nov 20;15(11):e49121. doi: 10.7759/cureus.49121. PMID: 38125244; PMCID: PMC10732334.

 

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