人源化免疫系统小鼠是连接体外实验与临床验证的关键桥梁，其核心目标是让药物在具备人类免疫应答能力的动物体内接受"预演"。目前主流的构建路线主要有三条：PBMC移植、HSC移植和BLT胸腺移植。
 

Transplanting human tissue is the most ideal way to support the human adaptive immune system development in human immune system (HIS) mice.

 

PBMC移植：成本低、窗口期短，适合T细胞导向疗法快速筛选

 

PBMC人源化小鼠通过腹腔或静脉将人外周血单个核细胞注射到免疫缺陷宿主中，约1~2周即可重建出以人源T细胞为主的免疫系统。它的核心优势：构建周期短、成本低，因此特别适合T细胞接合器（Tcellengager,TCE）、抗PD-1单药等T细胞导向疗法的快速筛选与评价。

 

但PBMC模型存在两个固有短板：一是重建以T细胞为主，B细胞与髓系细胞数量偏低（缺乏支持其存活的人源细胞因子）；二是成熟T细胞对小鼠异种抗原产生强烈排斥，易引发致死性移植物抗宿主病（GVHD），导致实验窗口期通常仅4~6周，限制了长期药效观察。

 

供体差异是PBMC模型最容易被忽视的变量。不同健康供体的PBMC在组成与反应性上差异显著，因此同一批实验应使用多个供体分组，以确认药效差异来自药物本身而非供体特异性。

 

HSC移植：多谱系重建、窗口期长，但技术门槛与成本最高

 

HSC人源化小鼠是将人CD34+造血干细胞通过尾静脉、腹腔或骨髓腔注射到经清髓处理的成年免疫缺陷小鼠体内，或经肝内注射到新生免疫缺陷小鼠体内。人源HSC在小鼠骨髓微环境中发育，可分化出T、B、NK细胞、抗原呈递细胞与髓系细胞等多谱系免疫细胞。

 

HSC模型的核心优势：由于T细胞在鼠胸腺中经鼠MHC进行阳性与阴性选择，对宿主形成免疫耐受，GVHD风险低，实验窗口期可延长至6个月以上，适合研究需要完整免疫系统参与的疾病机制与长期药效。

 

但其代价同样明确：①小鼠胸腺无法提供人源MHC环境，功能性人源T细胞数量相对有限；②重建周期长达12~20周，成本高、供体差异明显；③需要清髓处理，操作复杂度与动物死亡风险上升。

 

为弥补髓系重建不足，学界开发了多种表达人源细胞因子的人源化品系，如表达人IL-3、GM-CSF、SCF的NSG-SGM3（又称NSG-EXL/NOG-EXL）、表达人M-CSF、IL-3、GM-CSF、TPO、SIRPα的MISTRG等，可显著提升单核细胞、巨噬细胞、DC与NK细胞的重建水平。

 

BLT人胸腺移植：解决功能性人源T细胞不足，但受供体稀缺与伦理限制

 

构建最稳健的人源免疫模型，是在IL2RG缺陷小鼠中联合植入人胎儿胸腺与肝脏组织，并输注同供体来源的CD34+HSC，即BLT（Bonemarrow–Liver–Thymus）模型。胎儿胸腺为人源T细胞提供HLA限制性发育与选择环境，使模型获得功能性、抗原特异性的T细胞应答，这是PBMC与HSC路线难以实现的。

 

BLT模型的局限同样突出：人胎儿胸腺与胎肝组织供体极其稀缺，涉及伦理审批，且组织来源差异大，因此难以规模化应用，目前多用于HIV感染、黏膜免疫与特异性T细胞应答等前沿研究，而非常规肿瘤药效评价。

 

三种路线并非替代关系，而是分层互补。若目标是快速验证T细胞导向药物的体外活性，PBMC模型的效率难以替代；若要研究完整的抗肿瘤免疫应答或需要长期观察的药效与毒性，HSC模型的窗口期和多谱系重建更可靠；而当研究核心直指抗原特异性T细胞应答本身时，只有BLT模型提供了不可替代的人源胸腺环境。在实际课题设计中，更稳妥的策略是先以PBMC模型做高通量筛选，再以HSC或BLT模型做机制验证，让不同模型各自承担其最擅长的环节。

 

参考文献：

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