胰腺癌素有“癌中之王”之称，超90%为胰腺导管腺癌（PDAC），约半数患者初诊即已发生远处转移，整体5年生存率仅约10%，多数患者在确诊一年内死亡。

 

2026年5月31日，ASCO年会上公布的Daraxonrasib III期数据打破了这一困局：患者中位生存期从 6.7 个月延长至 13.2 个月，几乎翻倍，死亡风险降低60%。

 

这一突破性进展终于打破RAS靶点“不可成药”的壁垒，堪称胰腺癌治疗的重要里程碑。

 

 

 

RAS：从发病机制到“不可成药”困局

 

超过90%的胰腺导管腺癌患者存在RAS家族基因突变，RAS是一大类调控细胞生长的“分子开关”蛋白家族，其中包括 HRAS、NRAS和 KRAS三个主要成员。胰腺癌中KRAS突变占比约83%，以G12D和G12V为主。

 

图源KRAS mutation in pancreatic cancer

 

胰腺导管腺癌（PDAC）主要是KRAS基因突变导致的，它通过激活RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT等关键信号通路，促使胰腺腺泡细胞向导管样细胞转化（即腺泡-导管化生，ADM），并进一步发展为胰腺上皮内瘤变（PanIN）等癌前病变。其中，G12D等特定突变尤为活跃，它会增强细胞增殖信号，同时抑制细胞衰老机制，使细胞获得持续生长的能力。

 

此外，KRAS突变还能上调表皮生长因子受体（EGFR）和转录因子YAP等分子，放大生长信号，尤其在炎症或损伤微环境下加速异常增殖。它常与SMAD4等抑癌基因的缺失共同作用，共同推动肿瘤恶化。在导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）等癌前病灶中，KRAS突变也扮演关键角色，促使其恶变为PDAC。

 

图源KRAS mutation: The booster of pancreatic ductal adenocarcinoma transformation and progression

 

简单来说，突变使KRAS蛋白被"锁死"在GTP结合的活化构象（RAS‑ON状态），如同给癌细胞装上了永动机，持续向下游发送增殖信号，驱动肿瘤进展。KRAS蛋白表面光滑、几无凹陷口袋，且与天然底物GTP的亲和力极高，导致传统小分子药物既无合适位点可结合，也难以竞争取代GTP。正因如此RAS被学界视为"不可成药（undruggable）"靶点。

 

图源KRAS mutation: The booster of pancreatic ductal adenocarcinoma transformation and progression

 

最新成果突破：新型泛RAS抑制剂为胰腺癌治疗带来革命性生存获益

 

Daraxonrasib 采用了一种创新的变构抑制策略，并非单纯阻断RAS蛋白的生成，而是精准锁定其活性构象（RAS-ON），从源头阻断下游致癌信号的传导。作为泛RAS抑制剂，它能够广泛覆盖包括G12、G13及Q61在内的绝大多数RAS突变亚型。

 

临床数据证实了这一机制的显著疗效：

 

一）中位总生存期（OS）

 

在RAS G12突变人群中，Daraxonrasib组的中位总生存期达到了13.2个月，相较于化疗组的6.7个月实现了近乎翻倍的生存提升，死亡风险显著降低60%（HR=0.40）。

 

值得强调的是，无论患者是否携带RAS G12突变，全人群均展现出一致的生存获益（HR=0.40），一举打破了转移性胰腺癌长期缺乏有效后线治疗的僵局。

图源Daraxonrasib or Chemotherapy in Previously Treated Metastatic Pancreatic Cancer

 

二）无进展生存期（PFS）：

 

在RAS G12突变人群中，Daraxonrasib组中位PFS达到7.2个月，同样大幅优于化疗组的3.6个月，将疾病控制时间延长一倍以上，疾病进展或死亡风险降低55%，明确证实Daraxonrasib能有效延缓肿瘤进展。
 

图源Daraxonrasib or Chemotherapy in Previously Treated Metastatic Pancreatic Cancer

 

三）客观缓解率（ORR）：

 

Daraxonrasib组客观缓解率（ORR）提升至33.2%，是化疗组（11.8%）的三倍，意味着超过三成的患者肿瘤显著缩小。

 

四）安全性：

 

更难得的是，这款药的副作用显著低于化疗。数据显示，Daraxonrasib 组的严重副作用发生率为 43.6%，低于化疗组的57.5%；因副作用停药的比例更是只有 1.2%，远低于化疗组的 11.2%。

 

 

 

明迅精准模型加速胰腺癌新药研发进程

 

Daraxonrasib的临床数据令人振奋，但要进一步解析KRAS及其协同突变（如TP53）的复杂机制，仍需高度模拟人类病理特征的临床前模型作为支撑。

 

常用经典胰腺癌基因编辑小鼠模型有以下两种：

 

Pdx-cre Kras G12D小鼠：在胰腺特异性启动子Pdx1Cre驱动下激活KrasG12D等位基因，可自发出现腺泡-导管化生（ADM）及胰腺上皮内瘤变（PanIN），是研究KRAS启动癌变最常用的经典模型。

 

Pdx-cre Kras G12D P53 R172H小鼠（KPC小鼠）：在Pdx-cre Kras G12D小鼠基础上引入人TP53R172H同源突变（Trp53R175H），可加速侵袭性PDAC形成，并更好模拟人胰腺癌的晚期恶性表型与免疫微环境。

 

传统KRAS/KPC多基因模型通常需多代杂交与长期筛选，周期漫长。明迅生物依托自主研发的 TurboMice™ 技术突破此瓶颈，跳过繁琐的传统繁育筛选环节，能够由胚胎干细胞直接高效制备上述多靶点模型，大幅缩短造模周期，更能确保模型高度复现人类胰腺癌的免疫病理特征。

 

明迅生物可直接从ES干细胞制备Pdx-cre Kras G12D及KPC等品系，短至2个月批量交付，亦支持根据特定病理突变个性化定制相关多靶点模型，助您在胰腺癌RAS靶向药研发中快速完成机制解析与药效验证，抢占研发先机。

 

参考资料：

[1]Luo J. KRAS mutation in pancreatic cancer. Semin Oncol. 2021 Feb;48(1):10-18. doi: 10.1053/j.seminoncol.2021.02.003. Epub 2021 Feb 23. PMID: 33676749; PMCID: PMC8380752.

[2]Zhang Z, Zhang H, Liao X, Tsai HI. KRAS mutation: The booster of pancreatic ductal adenocarcinoma transformation and progression. Front Cell Dev Biol. 2023 Apr 20;11:1147676. doi: 10.3389/fcell.2023.1147676. PMID: 37152291; PMCID: PMC10157181.

[3]O'Reilly EM, Wainberg ZA, Hendifar AE, Borad MJ, Pietrantonio F, Pant S, Hammel P, Cremolini C, Manji GA, Oberstein PE, Garrido-Laguna I, Springfeld C, Azad NS, Ueno M, Chui SY, Zhang Y, Patel H, Lee Y, Salman Z, Wolpin BM; RASolute 302 Trial Investigators. Daraxonrasib or Chemotherapy in Previously Treated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2026 May 31. doi: 10.1056/NEJMoa2605555. Epub ahead of print. PMID: 42223072.

 

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