尽管肿瘤免疫治疗已经显著改变了多种肿瘤的治疗格局，但并不是所有患者都能从现有免疫疗法中获得充分、持久的临床获益。因此，如何进一步增强 T 细胞抗肿瘤反应的强度和持续时间，仍是肿瘤免疫研究和药物开发中的重要方向。OX40/OX40L 正是在这一背景下受到关注的一组共刺激受体—配体通路。与此同时，在特应性皮炎、移植物抗宿主病等 T 细胞介导的炎症性疾病中，异常持续的共刺激信号也可能参与病理性免疫反应的维持。因此，OX40/OX40L 轴同时具有“增强抗肿瘤免疫”和“抑制异常炎症反应”的双重转化价值。已有临床研究显示，抗 OX40 激动性抗体 INCAGN01949 已进入晚期实体瘤临床研究阶段，而抗 OX40L 单克隆抗体 amlitelimab 在中重度特应性皮炎患者中也展现出明确的临床疗效，进一步提示该通路在肿瘤免疫治疗和炎症性疾病治疗中的应用潜力 [1,2]。

 

从机制上看，OX40，又称肿瘤坏死因子受体超家族成员 4，其编码基因为 TNFRSF4，主要表达于经抗原激活后的 T 细胞表面；OX40L，又称肿瘤坏死因子配体超家族成员 4，其编码基因为 TNFSF4，主要表达于树突状细胞等抗原呈递细胞表面。当 OX40 与 OX40L 结合后，可为 T 细胞提供持续性共刺激信号，促进其增殖、存活和效应功能维持。既往研究表明，人树突状细胞表达的 OX40L 可显著促进初始 CD4⁺ T 细胞的增殖及细胞因子分泌，说明 OX40/OX40L 轴并不只是 T 细胞活化后的辅助信号，而是参与后续效应免疫应答维持的重要调控节点 [3]。

 

基于这一机制特点，围绕 OX40/OX40L 轴的药物开发主要形成了两类策略。第一类是增强 OX40 共刺激信号，例如抗 OX40 激动性抗体或 OX40L 融合蛋白，主要用于放大 T 细胞介导的抗肿瘤免疫应答。第二类是阻断 OX40 与 OX40L 的相互作用，例如抗 OX40L 阻断抗体，主要用于降低病理性 T 细胞反应，面向特应性皮炎、移植物抗宿主病及其他炎症性疾病。也就是说，同一条 OX40/OX40L 通路，在不同疾病场景中可以对应不同的药物设计方向：在肿瘤中更强调“激活”，在炎症和自身免疫相关疾病中则更强调“阻断” [1-3]。

 

图源OX40/OX40 ligand and its role in precision immune oncology

 

对于高校研究团队和药企而言，OX40/OX40L 轴的研究价值不仅在于其清晰的免疫调控功能，也在于其对体内评价模型提出了更高要求。许多靶向 OX40 或 OX40L 的候选药物，尤其是抗体类药物，其识别和结合区域主要位于受体或配体的胞外结构域。人和小鼠在这些区域的氨基酸序列、空间构象和抗体识别表位上存在差异，因此，常规小鼠模型往往难以准确反映人源药物在体内的结合、阻断或激动效果。这也是 OX40/OX40L 人源化小鼠模型具有应用价值的核心原因。

 

在 OX40/OX40L 双人源化小鼠模型中，可将小鼠 OX40 基因中编码胞外结构域的 1–5 号外显子替换为人源 OX40（TNFRSF4） 对应外显子，同时将小鼠 OX40l 基因中编码胞外区域的 2–3 号外显子替换为人源 OX40L（TNFSF4） 对应外显子。通过这种设计，模型能够在小鼠体内重建更接近人类的 OX40—OX40L 配体受体相互作用界面，同时保留小鼠完整的免疫系统环境。该模型既可用于评价抗 OX40 激动剂在肿瘤免疫治疗中的体内活性，也可用于分析抗 OX40/OX40L 阻断剂在特应性皮炎、移植物抗宿主病等炎症性疾病中的作用效果，为机制研究、药效比较、候选分子筛选和临床前转化评价提供更贴近人源药物作用特点的体内研究体系。

 

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